定量药理学的发展及其在新药研制与临床合理用药中的应用

1定量药理学的发展及其在新药研制与临床合理用药中的应用2定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科核心学科生物药剂学（Biopharmaceutics）群体药物动力学（PopulationPharmacokinetics,PopPK）药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,M&S）3定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科涉及学科解剖学、生理学和病理学药理学临床治疗学生物统计学管理与法规科学计算机科学4新药研制的分期5当前新药研制所处的严峻环境－成本与时间10,000～30,000个候选化合物中只有1个可以最终投入临床约需15年平均10亿美元6当前新药研制所处的严峻环境－成本逐年上升，产出逐年下降7当前新药研制所处的严峻环境－反映景气水平的制药指数一路下滑8当前新药研制所处的严峻环境－新药上市越来越难（社会关注，科学标准）9当前新药研制所处的严峻环境－进入I期和II期的药物依然面临高幅淘汰1005101520yr专利保护开始产品上市专利结束研发到批准（年）上市后时间（年）药物11.48.6其他产品1.518.5当前新药研制所处的严峻环境－上市后的专利保护较一般产品短11当前新药研制所处的严峻环境－高昂的医药支出正在形成巨大的泡沫12“Itisnotthestrongestspeciesthatsurvive,northemostintelligent,buttheonesmostresponsivetochange”－CharlesDarwin“能够存活下来的种属，既不是最强壮的也不是最聪慧的，而是那些对于变化能够产生应对的。”面对当前新药研制所处的严峻环境－我们应该，并且能够做什么？13出路在哪里？生物技术药物强调和应用生物标记物（Biomarkers）“基于模型的药物开发”（ModelBasedDrugDevelopment，MBDD)增加对于“收益/风险”的理解和权衡……14定量药理学Pharmacometrics15定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科核心学科生物药剂学（Biopharmaceutics）群体药物动力学（PopulationPharmacokinetics,PopPD）药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,M&S）16定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科涉及学科解剖学、生理学和病理学药理学临床治疗学生物统计学管理与法规科学计算机科学17定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科Itisonlywhenmathematicsappliedtoitthatascienceismature.一种科学只有在成功地运用数学时，才达到臻于成熟的地步。拉法格:《忆马克思》18定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科主要应用领域（模型化与仿真）新药研究与开发临床合理用药药物-药物间相互作用计算方法计算机应用软件19定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科历史沿革1970年代-Pharmacometrics1970年代-群体药物动力学/NONMEM1970/80年代-药物动力学/药效动力学美国的FDA/CDER1987-生物药剂学部门（DivisionofBiopharmaceutics）……2009-定量药理学部门（DivisionofPharmacometrics）20定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科历史沿革(中国)1980-中国数学药理学会成立-quantitativepharmacology-每2年举办一届全国数学药理学学会-每年1届数学药理学讲习班研制的计算机软件-3P87,3P97,DAS等21定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科核心学科生物药剂学（Biopharmaceutics）群体药物动力学（PopulationPharmacokinetics,PopPD）药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,M&S）22生物药剂学研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明药物的理化性质与剂型因素，生物因素与药效之间相互作用的学科。药物因素生物因素吸收（A）↑or↓↑or↓分布（D）↑or↓↑or↓代谢（M）↑or↓↑or↓排泄（E）↑or↓↑or↓23生物药剂学吸收、分布、代谢、排泄(ADME过程)24药物经消化道的吸收过程25影响药物消化道吸收的因素药物方面影响1.药物的理化性质解离度、脂溶性、晶型、旋光度2.制剂因素崩解速度、溶解速度、剂型、辅料与生产工艺机体方面影响1．胃排空及肠蠕动功能2．血流量3．首过效应（first-passeffect）4．药物转运蛋白26P-糖蛋白（P-gp）的底物27药物的分布组织血流量药物的组织亲和力血浆蛋白结合体液的pH和药物的理化性质体内屏障–血脑屏障–胎盘屏障–血眼屏障28血脑屏障29药物I相生物转化反应的主要例子药物的代谢30II相生物转化反应的主要药物药物的代谢31影响药物生物转化因素遗传因素肝药酶的诱导剂和抑制剂P-糖蛋白其他因素年龄、疾病、心、肝及肾脏疾病、血流量32药物的排泄33生物药剂学研究内容的归纳总结药物因素生物因素吸收（A）↑or↓↑or↓分布（D）↑or↓↑or↓代谢（M）↑or↓↑or↓排泄（E）↑or↓↑or↓34定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科核心学科生物药剂学（Biopharmaceutics）群体药物动力学（PopulationPharmacokinetics,PopPD）药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,M&S）35群体药物动力学的基本原理及其应用36研究群体药物动力学的目的-更加深入完整地了解药物的体内过程观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征观察相关因素(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响分别评估个体间、个体内随机变异性的影响37)()]}70(1[{ijViBWijExpBWVpopV－群体亚群体i个体j药物动力学中群体、亚群体与个体的关系群体亚群体个体38某药物静脉给药时服从一室模型分布，且其表观分布容积(V)与体重(BW)呈正相关关系。)](1[BWBWiVpopVpopiBWX,VivKXo105)]7071(05.01[10012Vpop群体药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较－一室模型静脉给药39普通药物动力学表达方法tKeVXoC][iktKiExpViXoiCik][)]70(1[ikiBWtKiExpBWVpopXoiCik－i:亚群体/个体序号*pop:群体k:采样点序号BW:体重校正系数*:普通药物动力学不区分亚群体与个体的差异40群体药物动力学表达方法i:亚群体序号pop:群体j:个体序号:参数的个体间变异k:浓度值序号:模型误差(个体内/实验间变异)ijkijkijKijViijtExpKpopExpExpVpopXoCijk])([)(ijkijkijKijViBWijtExpKpopExpExpBWVpopXoCijk])([)()]70(1[－][iktKiExpViXoiCik41对药物体内过程可能产生影响的因素-群体药物动力学的研究对象固定效应因素-个体间差异随机效应因素-个体间差异、个体内/实验间差异42固定效应因素-可测量,相对稳定生理学因素年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好(烟、酒、茶…)等病理学因素疾病种类、程度、并发症、合并用药等环境因素实验人员、场所、时间、药品批次、来源等43固定效应因素对药物体内过程的影响方式连续性变化因素-年龄、体重、肝肾功能等非连续性变化因素-种族、嗜好、性别等44对药物体内过程可能产生影响的因素-群体药物动力学的研究对象固定效应因素-个体间差异随机效应因素-个体间差异、个体内/实验间差异45随机效应因素-难以测量,但符合某种分布特征个体间随机变异:N(0,2)个体内/实验间随机变异:N(0,2)未知的生理病理状态、无法测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差46个体间随机变异因素(Eta)对药物体内过程的影响47参数个体间变异的分布特征-正态分布与对数正态分布ijPpopiPij)()()(ijExpPpopiPijijPpopiLnPijLn48个体间随机变异:N(0,2)Ppopi:亚群体i的参数典型值ij:个体间随机变异Pij:亚群体i个体j的参数个体值49个体内/实验间随机变异因素(Epsilon)所反映的模型误差50个体内/实验间随机变异:N(0,2)i:亚群体序号Yobs：观测值j:个体序号Ypred:预测值k:浓度值序号:模型误差(个体内/实验间变异)51药物动力学中的常用研究方法简单合并数据法与简单平均数据法(NPD与NAD)将所有个体的数据合并之后进行处理，仿佛这些数据均来自于同一个体。标准两步法(STS)第一步:对各个体数据分别拟合,得出每一个体的药物动力学参数第二步:由个体参数求算群体平均,方差和协方差等。52最小二乘法与扩展最小二乘法(OLS与ELS)2)(iiiOLSYpredYobsOFV)](/)[(2VariLnVariYpredYobsOFViiiELS药物动力学中模型拟合常用算法)Ypred-(Yobs)Ypred-(YobsOii1TiiFV)()(P1PpopPPpopjTj贝易斯氏评估法(BayesianEstimation)贝易斯定理根据某一事件以往发生的概率特征(前置分布)来预测其今后发生的可能性(后发概率)53•个体内模型(Intra-Indv/Inter-Occasion)ijkijkijijijijkijkijktKExpVXoYpredC)(•个体间模型(Inter-Indv)ijkijkjKijViBWijtExpKpopExpExpBWVpopXoCijk])([)()]}70(1[{－)()]}70(1[{)(ijViBWijijKiijExpBWVpopVExpKpopK－•群体药物动力学模型群体模型的构成54群体药物动力学的特点-NONMEM法对于富集或稀疏数据组(richorsparsedataset)的分析各固定效应影响的统计学评价个体间/个体内随机变异水平的定量评估临床各期中对于药物动力学/药效动力学相关关系（PK/PD）的研究55群体药物动力学的应用临床药学治疗药物监测新药研究临床前以及临床各期新药评价药物动力学/药效学模型化实验计划仿真56特殊人群临床药物动力学特征儿童－新生儿－学龄期前后的儿童老年人妊娠与哺乳期妇女－妊娠期用药－哺乳期用药特殊嗜好人群－吸烟者－饮酒者57儿童用药严格掌握适应证，精心挑选药物根据儿童特点，选择给药途径根据儿童不同阶段，严格掌握用药剂量根据儿童生理特点，注