抗抑郁药应用与研究进展宁

抗抑郁症药物应用与研究进展北京中医药大学孙建宁教授提纲•抑郁症发病机制•抗抑郁剂研究进展目前常用抗抑郁药物的分类抗抑郁剂研究进展新型抗抑郁药物研究的思路策略抗抑郁药物研究中常用的动物模型抑郁症发病机制1抑郁症的概念₪抑郁症是一种常见的精神情感障碍。表现为抑郁心境，兴趣缺失，负罪感或自我价值评价降低，睡眠或食欲障碍，精力下降，注意力不集中等。₪抑郁症长期或反复发生可能会导致失能和自杀。₪抑郁症是一种严重影响人类健康的疾病。全球大约1.21亿人患有抑郁症；据《2001年世界卫生报告》，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病，目前抑郁症已经成为世界第四大疾患。2抑郁症的病因•2.1遗传•与许多其它疾病一样，抑郁症往往在家族中集中出现。若父母中有一人患抑郁症，则孩子患该病的机会增加10%~13%；在完全相同的孪生子中，这个数值还要大。如果孪生子中有一人患抑郁症，那么另一个人在一生中患抑郁症的可能性是70%。•2.2社会心理因素•一些研究提示，不良生活事件，如离婚、重病或屡遭不幸，可导致抑郁症。•2.3躯体疾病•许多躯体疾病和状况，如中风、心脏病发作、癌症、慢性疼痛、糖尿病、激素紊乱和晚期疾病，往往可以导致抑郁症。3抑郁症发病的机制•3.1单胺递质与抑郁症•脑内去甲肾上腺素（NE）与抑郁症关系密切；•5-羟色胺（5-TH）与抑郁症关系密切。•两种甚或3种单胺神经递质系统功能失去平衡便会导致抑郁症。•新的发展:•1）认为抑郁症发病与脑内受体功能改变有关，即长期神经递质的异常，引发受体功能产生适应性（adaptation）改变。•2）抑郁症发病不仅限于单一的神经递质受体系统，也不仅限于受体本身的数量和密度的改变，还会累及受体后信号转导功能甚至影响基因转录过程。3.2下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴负反馈失调与抑郁症•3.2.1促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)•应激刺激，如低血糖、失血、剧痛以及精神紧张等,引起HPA轴兴奋性提高，然后通过CRH引起垂体—肾上腺皮质系统反应。CRH不仅能作用于内分泌系统，而且参与应激反应。过多的应激刺激会造成CRH的过度分泌和HPA轴亢进，到成年后其抑郁症发病机率会更高，从而出现一系列抑郁症状，如睡眠和饮食障碍，性欲下降和精神行为改变等。•3.2.2促肾上腺皮质激素(ACTH)•在HPA轴中，ACTH的测量被证明在判定情感障碍性疾病中十分有用。因为HPA的功能阻断包括了脑垂体和中枢神经系统，有证据可以证明ACTH是可以影响动物甚至人的行为的，脑垂体ACTH的释放和肾上腺皮质醇并不只是单独的存在释放与反馈的作用机制。研究表明，在生理紊乱情况下，其他对肾上腺皮质醇的刺激会同ACTH共同发挥作用。•3.2.3肾上腺皮质激素•抑郁症患者的肾上腺皮质增生约38％，增生的程度与皮质醇有关；随着抑郁症状的缓解，这种增生也似乎随着皮质醇的正常化而逐步消失，这与HPA轴的慢性或持续活跃有关。许多研究者都证实，有HPA轴活动亢进的患者和一些抑郁患者中，这种脉冲式的皮质醇分泌节律更频繁也更持久，因此推测这种分泌方式可能参与了抑郁的发病。•3.2.4糖皮质激素受体•抑郁病人的HPA系统常常可以出现一些明显的改变，并且可以被抗抑郁药所纠正。HPA轴活化的一个主要特征就是肾上腺皮质激素受体(GR)对ACTH产物即皮质醇的敏感性下降，其功能也降低。皮质激素的作用效果主要依靠细胞受体的调控，特别是GR。许多研究都表明抑郁患者的GR数量和功能下调。•3.2.5HPA轴与免疫机制•有研究表明，重症抑郁是以HPA轴活动亢进和伴有IL-1、IL-2产物增加的免疫系统激活为特征的。已经知道IL-1β、IL-2能够增强HPA轴在免疫反应中的活性。•3.2.6HPA轴与5－HT•在抑郁的发病机制中，已经证实HPA轴和5-HT之间有着紧密的联系。皮质类固醇是通过糖皮质激素受体和盐皮质激素受体来调节5-HT的功能，主要是二者的比例发生改变，同时5-HT受体mRNA水平及传导功能降低，支持经典的抑郁发病过程中5-HT功能低下的学说。•5-HT受体有许多亚型，每个亚型又可以分为次亚型，相互之间功能不同。•3.3抑郁症的细胞分子机制•在信号转导水平上，抗抑郁剂长期用药后引起G蛋白偶联受体的腺苷酸环化酶(AC)-cAMP-PKA信号通路活性增强，却降低PLC-PKC信号通路的活性，据此，有的学者提出AC-PKA与PLC-PKC信号转导平衡失调是抑郁症发病的机制。•在基因转录水平上，cAMP作为第二信使，它激活相应的功能蛋白CREB(cAMP反应元件蛋白)，继而作用在靶基因上，激活基因的表达。抗抑郁剂慢性用药后，海马中cAMP和CREB的mRNA含量增加，而且，脑源性神经生长因子(BDNF)及其受体trKB的mRNA也增加。脑内注入BDNF可显示抗抑郁作用。•脑细胞再生—凋亡与抑郁症。近代神经科学发现脑细胞同样存在着凋亡与再生现象，二者的平衡是维持正常脑功能的重要因素。抑郁症患者脑内存在特定部位的脑萎缩现象，促使许多学者将研究注意力转向应激脑损伤和抗抑郁剂神经保护作用的研究上来.1国外抗抑郁药的应用现状抗抑郁药的市场•国外对抗抑郁药物的研究开发很重视，正集中力量加强此类药物的研制开发。•抗抑郁药2001年全球的销售额接近120亿美元，到2005年销售额超过190亿美元。5亿-40亿美元年销售额的前六位化学药品•奥美拉唑，抗溃疡，40亿美元，Astra/AMI•氟西汀，抗抑郁，30亿美元，Lilly•昔伐他汀，降血脂，25亿美元，Merck•氨氯地平，高血压/心绞痛，20亿美元，Pfizer•依那普利，高血压，20亿美元，Merck•舍曲林，抗抑郁，20亿美元，Pfizer抗抑郁药物被誉为“重磅炸弹”型药物。•据对国内14城市样本医院对抗抑郁药年度统计数据看，2002年与2001年同比增长率为101.53%。•我国目前临床使用的几个品种中，进口药、合资药为主，基本都为第二代抗抑郁药。其中进口8种，国产(合资)7种。•排在前5位的是氟西汀、帕罗西汀、氯米帕明、舍曲林、文拉法辛等。单胺假说和抗抑郁药物单胺氧化酶抑制剂单胺类递质的再摄取抑制剂单胺类受体激动剂非选择性不可逆新型可逆性抑制A型MAO非选择性单胺再摄取抑制剂选择性单胺再摄取抑制剂5HT1A受体激动剂SSRIs：fluoxetineNRIs：reboxetineSNRIs：velafaxine四环类TCAs:Imipramine•机制：MAOI是20世纪50年代初期发现的抗抑郁药。作用机制是抑制降解单胺的氧化酶活性，从而阻断神经递质的降解。•种类：不可逆性抑制剂包括苯环丙胺、苯乙肼等.吗氯贝胺为新一代可逆性的抑制剂。•特点：新一代可逆性MAOI的耐受性明显高于老一代，对精神运动性迟滞的抑郁患者尤为适用，对用TCA(三环类)无效的抑郁患者、非典型性抑郁和伴焦虑的老年患者也常有效，同时能改善睡眠质量。1单胺氧化酶抑制剂(MAOI)2三环类抗抑郁药(TCA)•机制：50年代出现的第一代抗抑郁药。抑制突触间隙中5-HT和NA的再摄取，以增加突触间隙中单胺递质的浓度。•种类：目前国内市场供应的TCA类有丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林等。•特点：各种抑郁症。TCA的具有疗效确切(对于抑郁症疗效为60%-80%)和价格低廉的优点。•缺点：①临床20%－30%无效；②同时阻断胆碱、组胺和а1-肾上腺素受体，副作用明显，超量容易中毒；③不可与MAOI合用，同时TCA可增强拟肾上腺素类药物的升压作用，故用本类药物期间，禁用升压药。3四环类抗抑郁药(HCA)•机制：以三环类为基础而研制出。对NE的再摄取抑制强于5-HT，选择性阻断突触前膜a2肾上腺受体，使突出间隙的去甲肾上腺素浓度升高，阻断脑内5-HT受体。•种类：该类药物主要有麦普替林、米舍林、米安色林、诺米芬辛等。•特点：该类药抗抑郁作用肯定，几乎无心脏毒性，老年人和心脏病患者易于耐受。4选择性5－HT再摄取抑制剂(SSRI)•机制：抑制突触前膜5一HT的再摄取，增加突触间隙内5一HT的浓度，提高5－HT能神经的传导，从而发挥抗抑郁作用。•种类：其代表有美国礼莱公司的氟西汀、英国史克公司的帕罗西汀、辉瑞公司的舍曲林、丹麦Lundbeck公司的西酞普兰等。•特点：治疗抑郁症的首选药物。SSRI用于抑郁症患者的持续治疗，不良反应少，可有效减少复发，依从性高，是理想的维持治疗首选药物。氟西汀起效慢，有食欲减退、失眠、焦虑、恶心、腹泻、性功能减退、头痛等不良反应，容易出现5－HT综合症。5选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NARI)•机制：高度选择性、强效的去甲肾上腺素再摄取抑制剂，能增强去甲肾上腺在突触的有效性。•种类：目前有法玛西亚普强公司的瑞波西汀。国内已有甲磺酸瑞波西汀及胶囊获批准。•特点：瑞波西汀对重性抑郁、用其他抗抑郁药治疗无效的患者疗效较好，为5-HT能药物治疗的辅助药物。•不良反应：可引起震颤，激越，血压、心率的改变，口干、便秘等。65HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)•机制：通过选择性阻滞NA和5－HT两种递质的再摄取而发挥抗抑郁作用。•种类：目前临床使用的有文拉法辛、度洛西汀和米那普仑等。•特点：与TCAs的不同在于除了对5-HT及NE的再摄取的抑制作用外，对a1、胆碱能及组胺受体无亲和力。安全性和耐受性较佳，起效快，复发率低。不良反应：恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、阳痿和射精障碍。可引起高血压，用药期间需监测血压，有出现躁狂可能。7NE和DA再摄取抑制剂(NDRI)•机制：中度NE和相对弱的DA再摄取抑制剂，不作用于5-HT。•种类：代表药物为盐酸安非他酮。•特点：作用与TCA及SSRIs相当。各种类型的抑郁障碍，该药转躁风险小，同样适用于双相抑郁。8NE能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)•机制：NaSSAs抑制a2自身受体和a2异身受体，阻断NE5-HT和NE传递的反馈抑制。阻断突触后膜5-HT2、5-HT3，提高5-HT1效应。•种类：代表药物为米氮平。•特点：具有抗焦虑、镇静作用，避免焦虑、恶心、性功能障碍等不良反应。NaSSA可能是一类很有潜力的抗抑郁药，但需进一步积累临床资料。2.1具抗抑郁活性的中草药2.1.1理气类•槟榔(Arecacatechunut):棕桐科槟榔属植物。具行气导滞之功。小鼠强迫游泳及悬尾实验表明其抗抑郁作用与吗氯贝胺(单胺氧化酶A选择性抑制剂)效果相似。槟榔的二氯甲烷馏分与其抗抑郁作用有关，而其生物碱无此作用。2.1.2平肝类•罗布麻(ApocynumvenetumL.):夹竹桃科植物。具清热平肝、强心利尿之功。其叶提取物在30-120mg/kg的剂量范围能缩短强迫游泳大鼠的不动时间，其抗抑郁作用可能与提取物中主要的类黄酮-罗布麻甲素、异槲皮素有关。2.1.3温肾助阳类•巴戟天(MorindaofficinalisHow):茜草科巴戟属植物。具补肾助阳、祛除寒湿之功。动物实验表明，其根乙醇提取物及其水可溶部分均具较强的抗抑郁活性。临床试验显示其水提取物以精神性症状、躯体形式障碍症状和抑郁症状为其主要靶症状。•附子(Aconitituber):毛茛科植物乌头(Aconitumcarmichaef)的子根。能温肾助阳、祛寒回阳、祛寒湿止痹痛。其低毒性的产品TJ-3021，可降低反复寒冷应激(repeatedcoldstress,RCS)小鼠大脑去甲肾上腺素(noradrenaline,NE)含量，提高延髓五羟色胺(5-hydroxytrypamine,5-HT)含量。2.1.4化痰开窍类•石菖蒲(Rhisomaacoritatarinowii):天南星科植物。能豁痰开窍、醒神宁心，是中医治疗精神疾病的常用药之一。其水煎剂在小鼠悬尾、强迫游泳模型显示抗抑郁作用，并呈一定的剂量效应，但药理作用较奴西汀弱。石菖蒲中的a-细辛醚能提高小鼠全脑单胺类物质5-HT的含量，这可能与茸抗抑郁作用有关。2.1.5益气健脾安神类•人参(PanaxginsengC.A.Mey):五加科人参属植物。具有大补元气、补脾