骨化三醇的合成路线研究以及优化

分类号学号M201275296学校代码10487密级硕士学位论文骨化三醇的合成路线研究以及优化学位申请人：熊家周学科专业：中药学指导教师：姜凤超教授马建义研发总监答辩日期：2014年05月31日ADissertationSubmittedinPartialFulfillmentoftheRequirementsfortheDegreeofMasterStudiesontheroutesynthesisandoptimizationofcalcitriolCandidate:XiongJiazhouMajor:ChineseMedicineSupervisor:Prof.JiangFengchaoR&DdirectorMaJianyiHuazhongUniversityofScienceandTechnologyWuhan,Hubei430074,P.R.ChinaMay,2014独创性声明本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切法律后果。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□，在_____年解密后适用本授权书。本论文属于不保密□。（请在以上方框内打“√”）学位论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日华中科技大学硕士学位论文目录摘要...........................................................................................................................1Abstract.....................................................................................................................31.前言........................................................................................................................51.1骨质疏松症发病机制及目前的药物治疗.....................................................51.2骨化三醇以及其结构类似物研究进展......................................................101.3骨化三醇作用机制及药理作用..................................................................151.4总结............................................................................................................182.骨化三醇的合成路线设计.................................................................................183.骨化三醇的合成.................................................................................................213.1实验仪器和设备..........................................................................................213.2实验试剂......................................................................................................223.3实验方法......................................................................................................243.3.1片段A的合成..................................................................................243.3.2片段B的合成...................................................................................313.3.3骨化三醇的合成...............................................................................363.4中间体纯度检测分析方法..........................................................................373.5骨化三醇合成总结......................................................................................38参考文献.................................................................................................................41综述.........................................................................................................................46致谢.........................................................................................................................62附图.........................................................................................................................63华中科技大学硕士学位论文1摘要随着人口老年化的不断加剧，老年性疾病也越来越受到社会的广泛重视。老年性疾病中最常见的骨质疏松时刻影响着患者的身心健康，同时也给社会和家庭带来相应的经济负担。骨化三醇作为治疗骨质疏松的一线药物以及基础性药物占有很高的市场份额，所以寻找一条高效的合成路线具有重要意义。研究目的：通过小分子片段作为合成起始原料的全合成，由于路线较长、收率较低已经逐渐被以骨化三醇结构类似物作为起始原料的半合成方法所取代。通过查阅大量骨化三醇合成方法文献，我们希望可以设计一条具有高效率及市场竞争力的新型合成路线。研究设计及方法：本文在查阅了大量骨化三醇合成路线文献的基础上，认真分析了每一种合成方法的优点及不足，通过逆向合成分析断键方式得到了汇聚式合成所需要的A片段以及B片段，最终设计了一条骨化三醇合成的新路线。我们以具有多个手性中心的α-甲基葡萄糖苷作为合成A片段的起始原料，维生素D2作为合成B片段的起始原料，通过金属钯催化的TrostCouplingReaction构造骨化三醇的骨架结构，最后通过硫酸脱除TBS基团得到骨化三醇。研究结果：成功的合成了路线所有的中间体，并且通过核磁对结构进行了确认，需要进行纯度控制的中间体也通过高效液相色谱进行定量分析。路线中使用的一些原料和溶剂也进行相应的优化，减少了成本。创新点及研究意义：本文设计的合成路线与其他路线相比有几处优点。首先A片段合成选择了光学纯的化合物α-甲基葡萄糖苷为原料，成功的避免了其他路线中存在的立体选择性以及化学选择性问题；其次A片段合成过程使用了还原性较强的氢化锂铝使反应过程放热比较剧烈，不太容易控制，使用硼氢化锂代替原先的还原剂在满足收率的条件下，使反应的剧烈程度明显降低，同时也使后处理变得相对安全；B片段使用的原料维生素D2较容易得到，满足收率的条件下，减少了吡啶的使用量；再连接A片段和B片段得到了骨化三醇的骨架结构，此结构需要脱除TBS基团才能得到骨化三醇，本文采用了硫酸脱除保护基团与其他文献相比也有着显著的优点，四丁基氟化铵脱保护反应时间较长，而且反应产华中科技大学硕士学位论文2物较复杂，盐酸脱保反应得到油状产物需要通过柱层析才能纯化，硫酸脱保护反应得到固体产物经过简单的重结晶就可以得到纯度较高的产物，减少了成本，使工艺更加适合放大，整条路线反应条件比较容易控制，没有较多苛刻的反应条件，更加具有市场竞争力。结论：由于整个合成路线的新颖性以及反应条件的可控性较好，未来具有继续进行工业化生产的优势。关键词：α-甲基葡萄糖苷、维生素D2、骨化三醇、合成华中科技大学硕士学位论文3AbstractWiththegrowingagingpopulation,Age-relateddiseasesareincreasinglywidespreadsocialattention.Age-relateddiseases,themostcommoninpatientswithosteoporosisnotonlyaffectsthehealthofthemoment,butalsobringeconomicburdentoourfamilyandsociety.Calcitriolasafirst-linetreatmentofosteoporosisdrugsandbasicdrugsoccupyahighmarketshare,solookingforanefficientsyntheticroutehasimportantsignificance.Purposeofthisstudy:Totalsynthesiswhichmeansgettingthefinalcompound,calcitriol,bymeansofthesmallmolecularfragmentsasstartingmaterialshasbeengraduallyreplacedbysemi-syntheticmethodusingstructuralanalogsofcalcitriolasastartingmaterialbecauseoflongrouteandlowyield.Wehopetodesignanewtypeofsyntheticrouteswithhighefficiencyandmarketcompetitivenessthroughsearchingforalargenumberofdocumentsaboutthesynthesisofcalcitriol.Designandmethodsofthisstudy:Thispaperinvestigatedlotsofsynthesisroutesofcalcitriolbasedoncarefu