药品定期安全性更新报告标准操作规程

第1页共13页药品生产质量管理文件文件标题定期安全性更新报告标准操作规程文件编号起草人日期年月日生效日期年月日审核人日期年月日颁发部门质量部批准人日期年月日分发部门变更历史修订号修订人批准人生效日期修订原因及目的1主题内容本标准规定了本公司定期安全性更新报告的标准规程。2适用范围本准适用于本公司的定期安全性更新报告处理操作程序。3责任人生产部、营运部、质量受权人、质量部门负责人、QA主管、不良反应监测员。4内容4.1基本原则与要求4.1.1关于同一活性物质的报告遵循化学药和生物制品按照相同活性成分、中成药按照相同处方组成报告《定期安全性更新报告》。在一份《定期安全性更新报告》内，可以根据药物的不同给药途径、适应症（功能主治）或目标用药人群进行分层。4.1.2关于数据汇总时间《定期安全性更新报告》的数据汇总时间以取得药品批准证明文件的日期为起点计，上报日期应当在数据截止日后60日内。可以提交以国际诞生日为起点计的《定期安全定期安全性更新报告标准操作规程第2页共13页药品生产质量管理文件性更新报告》，但如果上述报告的数据截止日早于我国要求的截止日期，应当补充这段时期的数据并进行分析。4.1.3关于报告格式《定期安全性更新报告》包含封面、目录和正文三部分内容。4.1.3.1封面包括产品名称、报告类别（定期安全性更新报告），报告次数、报告期，获取药品批准证明文件时间，药品生产企业名称、地址、邮编及传真，负责药品安全的部门、负责人及联系方式（包括手机、固定电话、电子邮箱等），报告提交时间，以及隐私保护等相关信息（参见附表1）。4.1.3.2目录应尽可能详细，一般包含三级目录。4.1.3.3正文撰写要求见“主要内容”。4.1.4关于电子提交药品生产企业应当通过国家药品不良反应监测系统报告《定期安全性更新报告》。通过该系统在线填报定期安全性更新报告提交表（参见附表2），《定期安全性更新报告》作为提交表的附件上传。4.1.5关于报告语言药品生产企业应当提交中文《定期安全性更新报告》。4.2主要内容《定期安全性更新报告》的主要内容包括：药品基本信息、国内外上市情况、因药品安全性原因而采取措施的情况、药品安全性信息的变更情况、用药人数估算资料、药品不良反应报告信息、安全性相关的研究信息、其他信息、药品安全性分析评价结果、结论、附件。4.2.1药品基本信息介绍药品的名称（通用名称、商品名称）、剂型、规格、批准文号、活性成分（处方组成）、适应症（功能主治）和用法用量。4.2.2国内外上市情况，简要介绍药品在国内外上市的信息，主要包括：4.2.2.1获得上市许可的国家和时间、当前注册状态、首次上市销售时间、商品名等（参见附表3）；4.2.2.2药品批准上市时提出的有关要求，特别是与安全性有关的要求；定期安全性更新报告标准操作规程第3页共13页药品生产质量管理文件4.2.2.3批准的适应症（功能主治）和特殊人群；4.2.2.4注册申请未获管理部门批准的原因；4.2.2.5药品生产企业因药品安全性或疗效原因而撤回的注册申请。如果药品在我国的适应症（功能主治）、治疗人群、剂型和剂量与其他国家存在差异，应予以说明。4.2.3因药品安全性原因而采取措施的情况介绍报告期内监管部门或药品生产企业因药品安全性原因而采取的措施和原因，必要时应附加相关文件。如果在数据截止日后、报告提交前，发生因药品安全性原因而采取措施的情况，也应在此部分介绍。安全性措施主要包括：暂停生产、销售、使用，撤销药品批准证明文件；再注册申请未获批准；限制销售；暂停临床研究；剂量调整；改变用药人群或适应症（功能主治）；改变剂型或处方；改变或限制给药途径。在上述措施外，采取了其他风险控制措施的，也应在本部分进行描述。如果没有措施更新，可填写“在本PSUR报告期间，监管部门或制药企业未发现XX药因安全性原因采取的措施更新”。4.2.4药品安全性信息的变更情况，介绍药品说明书中安全性信息的变更情况，包括：4.2.4.1本期报告所依据的药品说明书核准日期（修订日期），以及上期报告所依据的药品说明书核准日期（修订日期）；4.2.4.2药品生产企业若在报告期内修改了药品说明书中的安全性相关内容，包括适应症（功能主治）、用法用量、禁忌症、注意事项、药品不良反应或药物相互作用等，应详细描述相关修改内容，明确列出修改前后的内容；4.2.4.3如果我国与其他国家药品说明书中的安全性信息有差别，药品生产企业应解定期安全性更新报告标准操作规程第4页共13页药品生产质量管理文件释理由，说明地区差异及其对总体安全性评价的影响，说明药品生产企业将采取或已采取的措施及其影响；4.2.4.4其他国家采取某种安全性措施，而药品生产企业并未因此修改我国药品说明书中的相关安全性资料，应说明理由。4.2.4.5安全性相关性信息可列表总结，修改信息只列与安全性有关的修改，包括增加、删除与修改的安全性信息，多次修改，需列清楚每次修改的内容及被修改的版本。4.2.5用药人数估算资料本部分应尽可能准确地提供报告期内的用药人数信息,提供相应的估算方法。当无法估算用药人数或估算无意义时，应说明理由。通常基于限定日剂量来估算用药人数，可以通过患者用药人日、处方量或单位剂量数等进行估算“如：病人数=总剂量/日剂量/用药周期”；无法使用前述方法时，也可以通过药品销量进行估算。对所用的估算方法应给予说明。当自发报告、安全性相关研究提示药品有潜在的安全性问题时，应提供更为详细的报告期用药人数信息。必要时，应按照国家、药品剂型、适应症（功能主治）、患者性别或年龄等的不同，分别进行估算。如果《定期安全性更新报告》包含来源于安全性相关研究的药品不良反应数据，应提供相应的用药人数、不良反应发生例数以及不良反应发生率等信息。4.2.6药品不良反应报告信息4.2.6.1个例药品不良反应报告期内国内外发生的所有个例药品不良反应首次报告和随访报告都应报告，不仅包括自发报告系统收集的，也包括上市后研究和其他有组织的数据收集项目发现的及文献报道的。对于文献未明确标识药品生产企业的，相关企业都应报告。新药监测期内和首次进口五年内的药品，所有药品不良反应需以病例列表和汇总表两种形式进行汇总分析；其他药品，新的或严重药品不良反应需以病例列表和汇总表两种形式进行汇总分析，已知的一般药品不良反应，只需以汇总表形式进行汇总分析。（1）病例列表以列表形式提交个例药品不良反应，清晰直观，便于对报告进行分析评价，也有助于排除重复报告。定期安全性更新报告标准操作规程第5页共13页药品生产质量管理文件一个患者的不良反应一般在表格中只占一行。如果一个病例有多个药品不良反应，应在不良反应名称项下列出所有的药品不良反应，并按照严重程度排序。如果同一患者在不同时段发生不同类型的不良反应，比如在一个临床研究中间隔数周发生不同类型的不良反应，就应在表格的不同行中作为另一个病例进行报告，并对这种情况做出相应说明。病例列表中的病例按照不良反应所累及的器官系统分类排列。病例列表的表头通常包括以下内容（参见附表4）：①药品生产企业的病例编号。②病例发生地（国家，国内病例需要提供病例发生的省份）。③病例来源，如自发报告、研究、数据收集项目、文献等。④年龄和性别。⑤怀疑药品的日剂量、剂型和给药途径。⑥发生不良反应的起始时间。如果不知道确切日期，应估计从开始治疗到发生不良反应的时间。对于已知停药后发生的不良反应，应估算滞后时间。⑦用药起止时间。如果没有确切时间，应估计用药的持续时间。⑧对不良反应的描述。⑨不良反应结果，如痊愈、好转、未好转、不详、有后遗症、死亡。如果同一患者发生了多个不良反应，按照多个结果中最严重的报告。⑩相关评价意见。需要考虑合并用药、药物相互作用、疾病进展、去激发和再激发情况等因素的影响；假如药品生产企业不同意报告者的因果关系评价意见，需说明理由。为更好地呈现数据，可以根据药品剂型或适应症（功能主治）不同，使用多个病例列表。（2）汇总表对个例药品不良反应进行汇总，一般采用表格形式分类汇总（参见附表5）。当病例数或信息很少不适于制表时，可以采用叙述性描述。汇总表不包含患者信息，主要包含不良反应信息，通常按照不良反应所累及的器官系统分类排序汇总。可以按照不良反应的严重性、说明书是否收载、病例发生地或来源的不同等分栏或分别制表。定期安全性更新报告标准操作规程第6页共13页药品生产质量管理文件对于新的且严重的不良反应，应提供从药品上市到数据截止日的累积数据。(3)分析个例药品不良反应对重点关注的药品不良反应，如死亡、新的且严重的和其他需要关注的病例进行分析，并简要评价其性质、临床意义、发生机制、报告频率等。如果报告期内的随访数据对以往病例描述和分析有重要影响，也应对这些新数据进行分析。4.2.6.2药品群体不良事件报告期内药品群体不良事件的报告、调查和处置情况。4.2.7安全性相关的研究信息包括非临床研究信息、临床研究信息和流行病学研究信息4.2.7.1已完成的研究：由企业发起或资助的安全性相关研究，企业应清楚、简明扼要地介绍研究方案、研究结果和结论，并提交研究报告。4.2.7.2计划或正在进行的研究：由企业发起或资助的安全性相关研究，对其中计划实施或正在实施的，企业应清楚、简明扼要地介绍研究目的、研究开始时间、预期完成时间、受试者数量以及研究方案摘要。如果报告期内已完成了研究的中期分析，并且中期分析包含药品安全性有关的信息，提交中期分析结果。4.2.7.3已发表的研究：企业应总结国内外医学文献（包括会议摘要）中与药品安全有关的信息，包括重要的阳性结果或阴性结果，并附参考文献。4.2.8其他信息4.2.8.1与疗效有关的信息：对于治疗严重或危及生命疾病的药品，如果收到报告反映患者使用药品未能达到预期疗效，企业应加以说明和解释。4.2.8.2数据截止日后的新信息，在对总体安全性评价时，应对这些新的信息加以考虑。4.2.8.3风险管理计划：安全性详述药物警戒计划风险最小化措施4.2.8.4专题分析报告：如果针对药品、某一适应症（功能主治）或某一安全问题进行了比较全面的专题分析，对分析内容应进行介绍。定期安全性更新报告标准操作规程第7页共13页药品生产质量管理文件4.2.9药品安全性分析评价结果4.2.9.1安全性概序4.2.9.1.1对PSUR报告期间的数据进行概要分析，评估以下方面是否出现新的信息已知不良事件的性质发生改变，如严重性，结果，目标人群新的且严重不良事件对总体安全性评价的影响已知的不良事件报告率是否增加，评价这种变化是否说明不良反应发生率有变化新的且严重不良事件4.2.9.1.2可引入图表进行分析讨论例：本图表只是展示，实际操作可使用不同类图表进行分析讨论前期PSUR1报告区间前期PSUR2报告区间当前PSUR报告区间用药人群（患者-年）报告总量征集报告自发报告严重的报告一般的报告死亡报告4.2.9.2特殊安全性问题回顾4.2.9.2.1新的且严重的不良反应，对总体安全性评价的影响4.2.9.2.2已知不良事件的性质是否发生改变，如严重性、发生频率、不良反应结果、目标人群等。4.2.9.2.3由药品诱发的重要以下事件（例：Q-T间期延长，史蒂文斯-约翰逊综合症）4.2.9.2.4其他4.2.9.3标准安全性问题分析4.2.9.3.1药物相互作用4.2.9.3.2过量用药及其处理定期安全性更新报告标准操作规程第8页共13页药品生产质量管理文件4.2.9.3.3药物滥用或误用和药物依赖4.2.9.3.4特殊人群（如妊娠/辅乳期、儿童、老人、肝/肾患者等）用药4.2.9.3.5长期治疗效果等4.2.10结论4.2.10.1指出与既往的累积数据以及药品说明书不一致的安全性资料；4.2.10.2明确所建议的措施或已采取的措施，并说明这些措施的必要性。4.2.11附件4.2.11.1药品批准证明文件；4.2.11.2药品质量标准；4.2.11.3药品说明书；4.2.11.4参考文献；4.2.11.5其他需要提交的资料。4.3名词解释4.3.1数据截止日：纳入《定期安全性