B-型糖尿病发病机制和治疗

2型糖尿病发病机制和治疗2型糖尿病的发病机制─β细胞功能衰退和胰岛素抵抗β细胞功能衰退是2型糖尿病发生和进展的主驱动力2型糖尿病的治疗原则教育、饮食、运动、药物、监测早期、长期、综合、系统、个体化2型糖尿病致病因素─哪些人容易患2型糖尿病？缺乏运动年龄：中老年遗传易感性肥胖者分娩过重婴儿（4公斤或以上）的母亲正常糖代谢葡萄糖血糖的来龙去脉血糖的来源碳水化合物的消化、吸收（血糖的主要来源）肝糖原的分解（空腹血糖的直接来源）血糖的去路氧化分解功能（血糖的主要去路）合成糖原（糖的存储形式）转化为脂肪和非必需氨基酸血糖过高从尿液排出胰岛素分泌减少增加肝糖原分解成葡萄糖增加糖原异生血糖正常血糖上升血糖下降胰岛素分泌增加增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取减少肝脏生成葡萄糖血糖正常血糖的调节正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动血糖的调节正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动06:0010:0018:0014:0002:0022:0006:0022mmol/L(400mg/dL)17mmol/L(300mg/dL)11mmol/L(200mg/dL)5.5mmol/L(100mg/dL)糖尿病正常Polonsky,etal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.血糖的调节激素降糖激素胰岛素升糖激素胰高血糖素肾上腺糖皮质激素肾上腺髓质激素：肾上腺素、去甲肾上腺素生长激素甲状腺素器官肝脏、神经系统、内分泌系统正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动2型糖尿病根本病因：胰岛素抵抗和-细胞功能不全DeFronzoJ.Diabetes1998;37:667–687.2型糖尿病胰岛素抵抗肝糖生成葡萄糖摄取-细胞功能紊乱胰岛素分泌受损遗传易感性及环境因素肥胖,久坐的生活方式胰岛素的结构B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSss胰岛素的生物合成胰岛素结构基因MRNA前胰岛素原(109个氨基酸)翻译胰岛素原(86个氨基酸)内质网折叠锌-胰岛素原六聚体锌-胰岛素六聚体胰蛋白酶、羧肽酶高尔基体酶C肽(31个氨基酸)胰岛素原的降糖活性远低于胰岛素，但是实际测定总很难区分开。2型糖尿病胰岛素原的水平过高而真正有降糖作用的胰岛素并不充足。高尔基体胰岛素的分泌葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流正常胰岛素生物活性碳水化合物肝糖产生↓、糖利用↑、糖原合成↑脂质脂解作用↓、FFA↓、甘油三脂↓、HDL-C↑、TG↓蛋白质载脂蛋白分解↑、糖异生↓、氨基酸↓、蛋白质合成↑嘌呤尿酸清除率↑、尿酸生成↓胰岛素的代谢作用朱禧星.现代糖尿病学第一版35.胰岛素的非代谢作用正常胰岛素生物活性血管舒张NO释放↑、eNOS表达↑血小板抑制血小板NO释放↑、cAMP↑抗炎作用NFκB↓、IκB↑、MCP↓、ICAM－1↓、CRP↓抗栓作用TF↓抗动脉粥样硬化ApoE/IRS-2/IRS-1↓纤溶活性增强PAI-1↓抗氧化ROS生成↓保护心脏抗心肌细胞凋亡DandonaP,etal.Circulation,2005,111:1448-1454胰岛素的分泌曲线胰岛素浓度（U/mL)153045609012015018050100150200250非糖尿病肥胖者2型糖尿病正常人1型糖尿病0时间（小时）朱禧星.现代糖尿病学第一版35.2型糖尿病致病机制─胰岛素分泌缺陷胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态胰岛素分泌高葡萄糖水平第1相第2相基值0～5分钟时间1997BackwellScienceLtd.胰岛素分泌波动小而不规则缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低两餐间不能恢复到基础状态胰岛素原分泌在早期增加晚期胰岛素的分泌缺乏2型糖尿病患者胰岛素分泌特点胰岛素抵抗─靶组织对循环胰岛素反应的降低葡萄糖胰岛素分泌缺陷脂肪酸过度释放葡萄糖摄取减少葡萄糖过度生成碳水化合物胰岛素抵抗胰岛素朱禧星.现代糖尿病学第一版35.BurgerHG,etal.2001.DiabetesMellitus,CarbohydrateMetabolism,andLipidDisorders.InEndocrinology.4thed.OriginallypublishedinType2DiabetesBASICS.InternationalDiabetesCenter,Minneapolis,2000.胰岛素抵抗与细胞功能紊乱在2型糖尿病进程中作用糖代谢受损血浆葡萄糖(mg/dL)50–100–150–200–250–300–350–0–50–100–150–200–250–-10-5051015202530糖尿病进程（年）相关功能(%)空腹血糖正常糖尿病血糖失控胰岛素抵抗餐后血糖胰岛素分泌（β细胞功能）临床确诊糖尿病LeslieRDG等，糖尿病发病的分子机制1997；131~156,胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型糖尿病糖耐量低减血糖代谢受损正常糖代谢2型糖尿病的发病机制─胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷2型糖尿病的发病机制中谁主沉浮？胰岛素抵抗β细胞衰退β细胞功能衰退─2型糖尿病发生和进展的主驱动力BagustA,BealeS.QJM2003;96:281–8.8–10年内饮食治疗失败5–7年内饮食治疗2–4年内饮食治疗失败10年内饮食治疗未失败6050403020100–15–10–50510β-细胞功能(HOMA%B)诊断糖尿病的时间(年)缓慢减退阶段~2%/年快速减退阶段~18%/年多因素促使β细胞功能衰退高血糖(葡萄糖毒性)蛋白糖化胰岛素抵抗脂毒性GLK和其他MODY变异细胞凋亡?LADA胰淀粉样变MonevaMandDagogo-JackSCurrentDrugTargets.2002;3:203-221.-细胞糖尿病的综合治疗药物饮食运动糖尿病监测糖尿病糖尿病教育早期治疗；长期治疗；综合治疗；系统治疗；个体化治疗胰岛移植基因治疗糖尿病的饮食治疗《中国居民膳食指南》饮食治疗原则•总量控制•多样化•多饮水，少喝酒•定时定量进餐，与用药时间匹配•饮食量，劳动强度，药量三者匹配•可分餐，以降低餐后血糖•贵在坚持•平衡膳食饮食处方一、计算您需要的能量：以身高为基础理想体重（kg）＝［身高（cm）－100］×0.9或＝身高（cm）－105兼顾体能消耗根据平时的体能消耗，选择所需能量衡量肥胖程度体重指数（BMI）＝体重（kg）/身高（cm）2肥胖程度BMI正常18.5～22.9超重23～24.9肥胖25～29.9重度肥胖≥30能量计算体型体力劳动体重过重标准体重体重不足＞10%±10%＜10%卧床2020～2530轻度20～253035中度303540重度354045每公斤理想体重所需的热能（千卡）谷类乳类水果蔬菜肉类油脂简易食物交换饮食秘诀粗粮豆，菜果奶；肉鱼蛋，细安排；食多样，求均衡；免饥饿，纤维增；淡食益，高粱损；选水果，餐前进。糖尿病的运动治疗降低血糖提高胰岛素敏感性降低血脂减轻体重改善机体各系统生理功能运动三步曲序幕（热身期）5-10分钟发展和高潮（有氧运动期）30-60分钟尾声（放松期）5-10分钟运动三法则持之以恒、量力而行、循序渐进能量消耗（kcal/min）运动方式2~2.5轻体力家务劳动、逛商店、散步（30-35步/分钟）2.5~4散步（70-80步/分钟）、打太极拳4~5.5中等家务劳动、快走（80-100步/分钟）、跳舞、骑车（10公里/小时）5.5~7慢跑（100-120步/分钟）、室外劳作、打羽毛球、上楼7~8跑步（150步/分钟）、骑车（18公里/小时）、游泳、踢球、打篮球新的治疗药物层出不穷双胍类动物胰岛素纯化胰岛素人胰岛素和半合成胰岛素磺脲类甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲格列吡嗪格列美脲赖脯胰岛素甘精胰岛素门冬胰岛素α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖米格列醇噻唑烷二酮类罗格列酮匹格列酮胰高血糖素样肽1（GLP1）氯茴苯酸类（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈二甲双胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s谷赖胰岛素葡萄糖输出胰岛素抵抗双胍类胰岛素分泌磺脲类/氯茴苯酸类碳水化合物分解/吸收-糖苷酶抑制剂胰岛素抵抗噻唑烷二酮1KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl.1):S32–S40.2NattrassM&BaileyCJ.BaillieresBestPractResClinEndocrinolMetab1999;13:309–329.2型糖尿病的口服降糖药NatureMedicine2006，12（1），75－80全球口服降糖药市场的发展趋势口服降糖药的选择─总结双胍类磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂格列酮类使用肥胖高血脂胰岛素抵抗胰岛素缺乏FBG250mg/dL随机血糖300mg/dL胰岛素缺乏饮食不规律肾功能不全餐后高血糖肥胖胰岛素抵抗副作用及禁忌乳酸酸中毒心力衰竭缺氧低血糖体重增加低血糖体重增加胃肠道反应心血管疾病肝脏疾病降低AIC1.0-2.01.0-2.01.0-2.00.5-1.00.5-1.0CaulfieldMT,O’BrienKD.ClinDiabetes.2002;20:81-84.LebovitzHE.EndocrinolMetabClinNorthAm.2001;30:909-933.BellDSH.SouthMedJ.2002;95:24-29.NathanDM.NEnglJMed.2002;347:1342-1349.2019/10/15不同胰岛素的药效动力学时间（小时）特慢效胰岛素锌悬液4.03.02.01.002420161284004812162024mg/kg/minmol/kg/minNPH胰岛素皮下注射LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.1型糖尿病n＝20甘精胰岛素胰岛素泵持续皮下输注2019/10/15各种胰岛素的作用时间时间（小时）正规胰岛素，6-10hNPH（中效低精蛋白锌胰岛素）,10-20h门冬、赖脯、谷赖胰岛素（短效／速效），4-6h甘精胰岛素,24h246810121416182022240长效胰岛素，16-20hLeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.相对胰岛素作用*P=.011磺脲类胰岛素vs单独胰岛素;†P.00011胰岛素或磺脲类胰岛素vs传统血糖控制策略;‡P=.0066磺脲类胰岛素vs单独用胰岛素.中位数A1C(IQR):7.6%(6.8-8.7)7.1%(6.2-8.0)†6.6%(6.0-7.6)†‡第6年时达到A1C7%的患者(%)传统血糖控制单独胰岛素磺脲类＋胰岛素强化血糖控制2035470102030405060*胰岛素在2型糖尿病中的作用胰岛素有助于控制达标WrightAetal.DiabetesCare.2002;25:330-336.胰岛素在2型糖尿病中的作用─提高胰岛素的敏感性基础578053874067020406080100GarveyAndrewsScarlett胰岛