蛋白类药物现状和发展趋势

蛋白类药物蛋白药物现状蛋白药物未来蛋白药物概述蛋白类药物1.1蛋白类药物优势1.2蛋白类药物面临的问题高活性、高特异性、低毒性生物功能明确有利于临床应用安全性和利用效率较低（免疫原性、肾消除作用）生物活性不稳定（pH值、离子强度、温度）大多数蛋白质类药物仍局限于静脉、皮下和肌肉注射等侵入式给药方式（生产、贮运成本高；易传染疾病；半衰期短）蛋白类药物1.3蛋白类药物的分类细胞因子Cytokine由免疫细胞及相关细胞产生的一类调节细胞功能的高活性、多功能多肽分子，不包括免疫球蛋白、补体和一般生理性细胞产物酶类Enzyme催化特定化学反应的蛋白质、RNA或其复合体。具有催化效率高、专一性强、作用条件温和等特点。抗体Antibody机体的免疫系统在抗原刺激下，由B淋巴细胞或记忆细胞增殖分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白。疫苗Vaccine用细菌、病毒、肿瘤细胞等制成的可使机体产生特异性免疫的生物制剂。蛋白类药物蛋白药物概述蛋白药物未来蛋白药物现状2.1细胞因子类药物细胞因子主要生物活性造血细胞刺激剂炎症反应的促进剂细胞凋零诱导剂免疫应答调节剂细胞因子Cytokine参与非免疫系统的功能IL(白细胞介素)IL-2—目前多将IL-2与LAD/TIL合用治疗实体瘤，或与干扰素合用治疗感染性疾病。IL-3—主要试用于原发性或继发性骨髓造血功能衰竭患者的中性粒细胞或血小板减少症。IL-11—主要用于多种情况引起的血小板减少症。IL-18—进行抗肿瘤、抗过敏、抗病毒、抗结核分枝杆菌及抗自身免疫疾病的临床试验。IL-21—针对肾细胞癌患者和恶性黑色素瘤患者的I期临床试验提示IL-21用于治疗肿瘤可能是安全的。IL-1/4/6—临床试验主要在抗肿瘤治疗、炎症、自身免疫系统疾病等方面。2.1细胞因子类药物TNF(肿瘤坏死因子)TNF-α—单核-巨噬细胞分泌。又称恶液质素。1975年，Carswell发现一种可致肿瘤快速出血坏死的物质。1996年Eggermont用TNF-α治疗高分级软组织肉瘤患者，取得巨大成功。肿瘤微环境中一定量的TNF-α可以促进肿瘤的生长和扩散，机制不明。具有严重不良反应，局部治疗。TNF-β—活化的T淋巴细胞分泌。2.1细胞因子类药物IFN(干扰素)IFN-α—白细胞干扰素，国际公认治疗毛细胞白血病首选药物；治疗慢性粒细胞白血病；治疗乙型肝炎的一线药物。IFN-β—成纤维干扰素，抑制多发性硬化症恶化的药物（IFNβ-1b最早被FDA批准使用）。IFN-γ—免疫干扰素，治疗慢性乙型肝炎；治疗儿童病毒性脑炎。2.1细胞因子类药物CSF(集落刺激因子)G-CSF—粒细胞CSF，促进骨髓移植，肿瘤、白血病化疗后中性粒细胞升高（Amgen的Neupogen/Neulasta、rDNAG-CSF）。M-CSF—巨噬细胞CSF，Multi-CSF—多重集落刺激因子2.1细胞因子类药物国内生产企业产品名称(CSF)北京双鹭立生素上海三维赛格力协和发酵麒麟惠尔血北京四环欣粒生深圳新鹏瑞血新齐鲁瑞白山东泉港泉升哈药集团里亚金石药集团津恤力长春金赛金磊赛强江苏吴中医药集团洁欣华北制药金坦生物吉赛欣厦门特宝特尔津国内生产企业产品名称(CSF)杭州九源吉粒芬安徽江中高邦吉爱姆辽宁卫星制品研究所惠尔血北京北医联合药业欣粒生海南通用同盟药业尤尼芬长春生物制品研究所赛皑尔中国医学科学院生物研究所吉洛因佛山瀚宇格宁广州白云山拜迪石药集团百克津优力成都生物制品研究所保力津山东科兴白特喜2.1细胞因子类药物其他细胞因子EPO—促红细胞生成素，治疗慢性肾功能衰竭引起的贫血；治疗HIV感染患者；结缔组织病贫血；癌性贫血。(Amgen的Epogen；强生的Procrit/Eprex)SCF—干细胞因子，重要造血因子之一。LIF—白血病抑制因子，抑制胚胎干细胞体外分化，维持其传代和多能性。VEGF—血管内皮生长因子FGF—成纤维细胞生长因子PDGF—血小板源生长因子2.1细胞因子类药物1、酶替代治疗2、胃肠道疾病治疗3、炎症治疗4、抗凝溶栓治疗5、治疗癌症酶类药物腺苷脱氨酶、β-葡萄糖脑苷酶、α-半乳糖苷酶2.2酶类药物Adagenl(腺苷脱氨酶类药物)，是一种与机体细胞免疫活性有重要关系的核酸代谢酶。若体内缺乏可导致核酸代谢障碍，影响到胸腺的发育，从而引起免疫功能缺陷。1、酶替代治疗2、胃肠道疾病治疗3、炎症治疗4、抗凝溶栓治疗5、治疗癌症酶类药物胰酶、胃蛋白酶、纤维素酶、脂肪酶、木瓜蛋白酶2.2酶类药物Phenylase(苯基丙氨酸裂解酶类药物)，口服治疗苯丙酮酸尿症(PKU)。PKU是一种先天性代谢异常，是由于体内缺失了可将苯基丙氨酸转化为酪氨酸的苯基丙氨酸羟化酶引起的。1、酶替代治疗2、胃肠道疾病治疗3、炎症治疗4、抗凝溶栓治疗5、治疗癌症酶类药物溶菌酶、胰凝乳蛋白酶、菠萝蛋白酶、胰蛋白酶2.2酶类药物蛋白酶作为消炎剂使用最初是在1952年由Znnerfield用胰蛋白酶静脉注射，治疗静脉血栓。经过试验后，却发现对炎症有作用。1、酶替代治疗2、胃肠道疾病治疗3、炎症治疗4、抗凝溶栓治疗5、治疗癌症酶类药物链激酶、尿激酶、纤溶酶、抗凝血酶III、组织纤溶酶原激活剂、米曲去纤酶、蛇毒去纤酶、纳豆激酶、蚓激酶、蛋白质C2.2酶类药物Activase(阿替普酶)，是一种重组组织型纤维蛋白溶酶原激活物。第一种获得FDA批准的重组酶类药物，用于治疗由冠状动脉阻塞引起的心脏病。1、酶替代治疗2、胃肠道疾病治疗3、炎症治疗4、抗凝溶栓治疗5、治疗癌症酶类药物天冬酰胺酶、谷氨酰胺酶、神经氨酸苷酶2.2酶类药物Oncasparl(聚二乙醇化天冬酰胺酶)，用于临床治疗小儿急性淋巴细胞白血病。利用该酶选择性地消耗某些类型瘤组织的营养成分，而正常细胞能自身合成天冬酰胺。2.3抗体类药物鼠源抗体•1975年，Kohler建立B淋巴细胞杂交瘤技术。•1986年，FDA批准第一个单抗药物OKT3•1984年，第一个基因工程抗体——人-鼠嵌合抗体。•1989年，英国剑桥的Lerner小组建立了组合抗体库技术。•90年代，技术发展，出现人源化抗体。•噬菌体展示技术、E.coli展示技术、酵母展示技术、核糖体展示技术。•重组DNA和蛋白质工程技术。治疗性抗体•第一代—免疫血清(多克隆抗体)•第二代—杂交瘤技术制备单克隆抗体•第三代—基因工程抗体人鼠嵌合人源化抗体全人源抗体2.3抗体类药物3013.54511.579394505101520253035404550鼠源嵌合人源化人源1990~19992000~2008图1.在1990~1999和2000~2008两个时期内，4类单抗进入临床研究阶段各自的百分比•截止到2013年2月，共有13个人源单克隆抗体被美国FDA批准上市。•第一个全人源单抗Adalimumab在2002年被FDA批准。•第二个在2006年。•2009年共有4个全人源单抗被FDA批准。2.3抗体类药物图3.临床治疗用单克隆抗体不同疾病中所占比例图2.1985~2008年间累计进入临床阶段的各类单克隆抗体的数量及增长趋势2.3抗体类药物序号抗体名称药物名称生产公司靶点适应症抗体类型批准日期1Muromonab-CD3Ortholone莫罗单抗OrthoBiotechTcellCD3抑制排斥反应鼠源19862LibritumomabZevalin替伊莫单抗IDECpharmacyCD20非霍奇金淋巴瘤鼠源20023TositumomabBexxar托西莫单抗GSKCD20非霍奇金淋巴瘤鼠源20034FanolesomabNeutrospecPalatinTechnologiesCD15Mab-Tc造影剂鼠源20045AbciximabReopro阿昔单抗CentocorGlycoproteinlib/IIIa心血管疾病鼠嵌合Fab19976RituximabMabther美罗华IDEC&GenentechCD20非霍奇金淋巴瘤嵌合抗体19977BasiliximabSimulect巴利昔单抗NocartisIL-2Rα(CD25)抑制排斥反应嵌合抗体19988InfliximabRemicadeCentocorTNF-α类风湿性关节炎等免疫疾病嵌合抗体19889CetuximabErbitux爱必妥EliLilly/MerckEGF受体结肠直肠癌，头颈部癌嵌合航提200410BrentuximabAdcetrisSeattleGeneticsCD30霍奇金淋巴瘤嵌合抗体20112.3抗体类药物序号抗体名称药物名称生产公司靶点适应症抗体类型批准日期11TrantuzumabHerceptin赫赛汀GenentechErbB2乳腺癌人源化199812PalivizumabSynagisMedlmmuneRSVFprotein抗RSV病毒人源化199813GemtuzumabMylotargWyethPharmsCD33急性复发性髓性白血病人源化20012010退市14OmalizumabXolair奥马珠单抗Genentech/RocheIgE过敏性哮喘人源化200315EfalizumabRaptiva依法珠单抗Genentech/MerckCD11α牛皮癣人源化20032009退市16NatalizumabTysabri那他珠单抗Biogenα4integrin多发性硬化症和Crohn’s病人源化20042006退市17BevacizumabAvastin阿瓦斯汀AmgenVEGFMab,rDNA直肠结肠癌，老年黄斑病人源化200418RanibizumabLucentis雷珠单抗Genetech/RocheVEGFmabFab老年黄斑变性人源化200619EculizumabSoliris艾库组单抗AlexionComplementC5血红尿人源化20072.3抗体类药物序号抗体名称药物名称生产公司靶点适应症抗体类型批准日期20TocilizumabActemra托珠单抗AmgenIL-6受体风湿关节炎人源化201021PertuzumabPerjeta帕妥珠单抗GenentechHER2Mab,rDNA乳腺癌人源化201222RaxibacumabAbthraxGenomeSciencesBacillus炭疽人源化201223AdotrastuzumabKadcylaGenentech/RocheHER2乳腺癌人源化-ADC201324AdalimumabHumira阿达木单抗AbbottlaboratoriesTNF-α抗TNFMab,治疗关节炎全人抗体200225PanitumumabVectibix帕尼单抗AmgenEGF受体直肠结肠癌全人抗体200626GolimumabSimponi戈利木单抗CentocorTNF-α类风湿性、银屑病关节炎全人抗体200927CanakinumabIlaris人抗IL-1βNovartisIL-1β佩林周期关联综合征全人抗体200928UstekinumabStelaraCentocorIL-12/23P40牛皮癣全人抗体20092.3抗体类药物序号抗体名称药物名称生产公司靶点适应症抗体类型批准日期29OfatumumabArzerraGSKCD20Mab淋巴瘤全人抗体200930BelimumabBenlysta贝利单抗GenomeSciencesB细胞活化因子红斑狼疮全人抗体201131LpilimumabYervoy易普单抗Bristol-MyersSquibbCTLA-4晚期黑色素瘤全人抗体201132EtanerceptEnbrel依那西普AmgenTNFreceptor-2脊椎炎Fc融合蛋白200333BelataceptNulojix贝拉西普NulojixCTLA-4Fc融合蛋白201134AfliberceptEylea阿柏西普Genetech/RocheVEGFTrap-Eye老年黄斑病Fc融合蛋白201135CertolizumabCimzia塞妥珠单抗UC