2018版《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》

2018版《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》呼吸内科俞博概述篇基本概念肺栓塞（pulmonaryembolism,PE):是以各种栓子堵塞肺动脉系统为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，包括肺血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞、空气栓塞等。肺血栓栓塞症（pulmonarythromboembolism,PTE):是指来源于静脉系统或右心血栓堵塞肺动脉或其分枝引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征。肺动脉血栓形成（pulmonarythrombosis）指肺动脉病变基础上（如肺血管炎、白塞氏病等）原位血栓形成，多见于肺小动脉，并非外周静脉血栓脱落所致，临床不易与肺栓塞相鉴别。基本概念深静脉血栓形成（deepvenousthrombosis,DVT):纤维蛋白、血小板、红细胞等血液成份在深静脉管腔内形成凝血块（血栓）。静脉血栓栓塞症（venousthrombolism,VTE):PTE和DVT是同一疾病过程中两个不同阶段，统称为VTE.基本概念肺梗死（pulmonaryinfarction,PI):是指肺栓塞发生后引起肺组织出血或坏死。肺栓塞后发生肺梗死者不到10％。肺栓塞后肺组织不易发生坏死，其原因是肺组织有四重血液供应：肺动脉、支气管动脉、肺循环和支气管血管之间交通、肺泡氧弥散。肺梗死常发生于外周小肺动脉阻塞时，中心肺动脉阻塞一般不引起肺梗死。既往有心肺疾病者易发生肺梗死。流行病学在全球范围内PTE和DVT均有很高的发病率。我国近年来国内VTE的诊断例数迅速增加，绝大部分医院所诊断的VTE病例数较20年前有10～30倍的增长。来自国内60家大型医院的统计资料显示，住院患者中PTE的比例从1997年的0.26‰上升到2008年的1.45‰。PTE是一种致死率和致残率都很高的疾病。PTE7d全因病死率为1.9%～2.9%，PTE的30d全因病死率为4.9%～6.6%，VTE全因病死率高峰期发生于初始治疗6个月内，随后呈明显下降趋势，其中PTE患者病死率显著＞单纯DVT的患者。随着国内医师对PTE认识和诊治水平的提高，我国急性PTE的住院病死率呈逐年下降，由1997年的25.1%下降至2008年的8.7%。最新的注册登记研究结果显示：急性PTE的住院期间全因病死率为3.37%。危险因素任何可以导致静脉血流淤滞、血管内皮损伤和血液高凝状态的因素（Virchow三要素）均为VTE的危险因素，包括遗传性和获得性2类。遗传性危险因素：由遗传变异引起，常以反复发生的动、静脉血栓形成为主要临床表现。＜50岁的患者如无明显诱因反复发生VTE或呈家族性发病倾向，需警惕易栓症的存在。获得性危险因素：获得性危险因素是指后天获得的易发生VTE的多种病理生理异常，多为暂时性或可逆性危险因素。如手术，创伤，急性内科疾病（如心力衰竭、呼吸衰竭、感染等），某些慢性疾病（如抗磷脂综合征、肾病综合征、炎性肠病、骨髓增殖性疾病等）；恶性肿瘤是VTE重要的风险因素，不同类型肿瘤的VTE风险不同，血液系统、肺、消化道、胰腺以及颅脑恶性肿瘤被认为具有最高的VTE风险，恶性肿瘤活动期VTE风险增加。静脉血栓栓塞易患因素易患因素患者相关环境相关强易患因素（OR＞10）骨折（髋部或腿）髋或膝关节置换普外科大手术大创伤脊髓损伤弱易患因素（OR＜2）卧床＞3天久坐不动（如长途车或空中旅行）年龄增长腹腔镜手术（如胆囊切除术）肥胖怀孕/产前静脉曲张易患因素患者相关环境相关中等易患因素（OR2－9）膝关节镜手术中心静脉置管化疗慢性心衰或呼衰激素替代治疗恶性肿瘤口服避孕药治疗中风发作怀孕/产后既往下肢静脉血栓血栓形成倾向病理生理学PTE栓子可以来源于下腔静脉路径、上腔静脉路径或右心腔，其中大部分来源于下肢深静脉。病理检查发现多部位或双侧性的血栓栓塞更为常见，影像学发现栓塞更易发生于右侧和下肺叶。PTE发生后，栓塞局部可能继发血栓形成，参与发病过程。病理生理学1.肺血管阻力（PVR）增加和心功能不全：栓子阻塞肺动脉及其分支达一定程度（30%～50%）后，因机械阻塞作用，加之神经体液因素（血栓素A2和5-羟色胺的释放）和低氧所引起的肺动脉收缩，导致PVR增加，动脉顺应性成比例下降。PVR的突然增加导致了右心室后负荷增加，肺动脉压力升高。右心扩大致室间隔左移，使左心室功能受损，因此，左心室在舒张早期发生充盈受阻，导致心输出量的降低，进而可引起体循环低血压和血流动力学不稳定。病理生理学2.呼吸功能不全：PTE的呼吸功能不全主要为血流动力学障碍的结果。心输出量降低导致混合静脉血氧饱和度下降。PTE导致血管阻塞、栓塞部位肺血流减少，肺泡死腔量增大；肺内血流重新分布，而未阻塞血管灌注增加，通气血流比例失调而致低氧血症。病理生理学3.慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）：部分急性PTE经治疗后血栓不能完全溶解，血栓机化，肺动脉内膜发生慢性炎症并增厚，发展为慢性PTE；此外，DVT多次脱落反复栓塞肺动脉亦为慢性PTE形成的一个主要原因，肺动脉血栓机化的同时伴随不同程度的血管重构、原位血栓形成，导致管腔狭窄或闭塞，PVR和肺动脉压力逐步升高，形成肺动脉高压，最终可引起右心室肥厚和右心衰竭，称之为CTEPH。诊断篇急性PTE的诊断与处理主要基于疑诊、确诊、求因、危险分层的策略。临床表现临床表现无特异性。在诊断过程中要注意是否存在DVT，特别是下肢DVT。辅助检查-疑诊相关检查1.D-二聚体辅助检查-确诊相关检查辅助检查-DVT相关影像学检查辅助检查-求因相关检查危险分层综合评估诊断策略-疑诊1.推荐基于临床经验或应用临床可能性评分（简化的Wells评分、修订的Geneva评分量表）对急性PTE进行疑诊的临床评估。2.推荐临床评估联合D-二聚体检测进一步筛查急性PTE。3.临床评估低度可能的患者，如D-二聚体检测阴性，可基本除外急性PTE，如D-二聚体检测阳性，建议行确诊检查。4.临床评估高度可能的患者，建议直接行确诊检查。诊断策略-疑诊诊断策略-确诊1.疑诊PTE的患者，推荐根据是否合并血流动力学障碍采取不同的诊断策略。诊断策略-确诊2.血流动力学不稳定的PTE疑诊患者：如条件允许，建议完善CTPA检查以明确诊断或排除PTE。如无条件或不适合行CTPA检查，建议行床旁超声心动图检查，如发现右心室负荷增加和（或）发现肺动脉或右心腔内血栓证据，在排除其他疾病可能性后，建议按照PTE进行治疗；建议行肢体CUS，如发现DVT的证据，则VTE诊断成立，并可启动治疗。在临床情况稳定后行相关检查明确诊断。诊断策略-确诊3.血流动力学稳定的PTE疑诊患者：推荐将CTPA作为首选的确诊检查手段。如果存在CTPA检查相对禁忌（如造影剂过敏、肾功能不全、妊娠等），建议选择其他影像学确诊检查，包括V/Q显像、MRPA。诊断策略-确诊诊断策略-求因1.急性PTE患者，推荐积极寻找相关的危险因素，尤其是某些可逆的危险因素（如手术、创伤、骨折、急性内科疾病等）。2.不存在可逆诱发因素的患者，注意探寻潜在疾病，如恶性肿瘤、抗磷脂综合征、炎性肠病、肾病综合征等。3.年龄相对较轻（如年龄50岁）且无可逆诱发因素的急性PTE患者，建议进行易栓症筛查。4.家族性VTE，且没有确切可逆诱发因素的急性PTE患者，建议进行易栓症筛查。诊断策略-危险分层•1.建议对确诊的急性PTE患者进行危险分层以指导治疗。首先根据血流动力学状态区分其危险程度，血流动力学不稳定者定义为高危，血流动力学稳定者定义为非高危。•2.血流动力学稳定的急性PTE，建议根据是否存在RVD和（或）心脏生物学标志物升高将其区分为中危和低危。国际指南也有选择肺栓塞严重指数评分（PESI）评估严重程度年龄801分肿瘤1分慢性心力衰竭/肺部疾病1分脉搏≥110次/分1分收缩压＜100mmHg1分动脉血氧饱和度＜90%1分每项赋值1分，sPESI≥1分者30d全因死亡率明显升高。sPESI≥1分归为中危，sPESI=0分归为低危，若sPESI=0分但伴有RVD和(或)心脏生物学标志物升高，则归为中危。•一般处理•呼吸循环支持治疗•抗凝治疗•溶栓治疗•肺动脉血栓摘除术•经静脉导管破碎和抽吸血栓•静脉滤器仅用于有溶栓绝对禁忌症或溶栓失败的高危PE患者治疗篇治疗-一般处理•重症监护，检测呼吸、心率、血压、静脉压、心电图及血气的变化•防止栓子再次脱落，绝对卧床（？），保持大便通畅，避免用力•适当使用镇静药物缓解焦虑和惊恐症状•胸痛者予以止痛治疗-呼吸循环支持治疗呼吸支持经鼻导管或面罩吸氧严重呼衰者，可经面罩无创机械通气或经气管插管机械通气避免做气管切开以免溶栓或抗凝过程中局部大出血治疗-呼吸循环支持治疗循环支持•右心功能不全，心排血量降低•血压正常者，可予具有一定肺血管扩张作用和正性肌力作用的多巴酚丁胺和多巴胺；•血压下降者，可使用其他血管加压药物，如间羟胺或肾上腺素；•扩容治疗会加重右室扩大，减低心排出量，不建议使用，液体负荷量控制在500ml内。治疗-抗凝初始抗凝治疗急性肺栓塞初始抗凝治疗的目的是减少死亡及再发栓塞事件。通常指前5-14天的抗凝治疗。长期抗凝治疗急性肺栓塞患者长期抗凝治疗的目的是预防致死性及非致死性静脉血栓栓塞事件。抗凝治疗-肝素+华法林怀疑急性肺栓塞的患者等待进一步确诊过程中即应开始抗凝治疗。高危患者溶栓后序贯抗凝治疗。中、低危患者抗凝治疗是基本的治疗措施。常用的抗凝药物非口服抗凝药：普通肝素、低分子量肝素、磺达肝素和那屈肝素口服抗凝药：利伐沙班、阿哌沙班，华法林、达比加群和依度沙班阿司匹林和波立维不推荐应用于治疗静脉血栓。抗凝治疗-肝素+华法林普通肝素应用指征1.血流动力学不稳定的高危肺栓塞患者（因为目前一些比较普通肝素和低分子量肝素的抗凝效果和安全性的临床试验中并不包括这些高危患者）。2.肾功能不全患者（因普通肝素经网状内皮系统清除，不经肾脏代谢）。3.高出血风险患者（因普通肝素抗凝作用可迅速被中和）。4.严重肥胖患者。对其他急性肺栓塞患者，低分子量肝素可替代普通肝素。磺达肝癸钠与低分子量肝素具有同样的抗凝效果,且无需监测。抗凝治疗-肝素+华法林常用的普通肝素给药方法是静脉滴注，首剂负荷量为80U/kg（一般3000－5000U)，继之18U/（kg*h）维持。用普通肝素治疗需要监测激活的部分凝血活酶时间（APTT）,APTT至少要大于对照值的1.5倍（通常是1.5倍～2.0倍）。抗凝治疗-肝素+华法林肝素需与华法林（24小时内开始联合）重叠使用，直到INR达标（2.0－3.0）2天后再停用肝素。最常用口服药物为华法林，初期应与肝素重叠使用，对于年轻（小于60岁）患者或者既往健康的院外患者而言，起始剂量通常为10mg；而对于老年及住院患者，起始剂量通常为5mg，以后根据国际标准化比值（INR）调整剂量,长期服用者INR宜维持在2.0～3.0之间。抗凝治疗-肝素+华法林抗凝治疗-新型抗凝药物(DOACs)抗凝治疗-新型抗凝药物(DOACs)抗凝治疗-新型抗凝药物(DOACs)抗凝治疗-新型抗凝药物(DOACs)抗凝治疗时程急性肺栓塞的抗凝时间长短应个体化，一般至少需要3个月。如果急性肺栓塞（0.5％－5％患者）发展成慢性血栓栓塞性肺动脉高压者应长期抗凝治疗。如果急性肺栓塞治疗成功，症状基本消失，无右心压力负荷，影像学检查肺栓塞基本消失者应根据血栓形成的诱发因素类型决定抗凝时程。抗凝治疗时程由暂时或可逆性诱发因素（服用雌激素、临时制动、创伤和手术）导致的肺栓塞患者推荐抗凝时程为3个月。对于无明显诱发因素的首次肺栓塞患者（特发性静脉血栓）建议抗凝至少3个月，3个月后评估出血和获益风险再决定是否延展期抗凝治疗，对于无出血风险且方便进行抗凝监测的患者建议延展期抗凝治疗。延展期抗凝治疗：通常将3个月后的抗凝治疗称为延展期抗凝治疗对于再次发生的无诱发因素的肺栓塞患者建议长期抗凝。对于静脉血栓栓塞危险因素长期存在的患者应长期抗凝治疗，如癌症患者、抗心脂抗体综合征、易栓症等。抗凝治疗期间出血的高危因素抗凝治疗-偶然发现或亚段PTE抗凝治疗