IgG4相关性疾病

中华临床免疫和变态反应杂志CHINESEJOURNALOFALLERGY&CLINICALIMMUNOLOGY#通信作者电话：[phone]，电子邮件：[e-mail]·综述·IgG4相关性疾病林玮，张文#（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科，北京100032）摘要：IgG4相关性疾病是一种与IgG4淋巴细胞密切相关的慢性、系统性疾病，该类疾病以血清IgG4水平升高以及IgG4阳性细胞浸润多种器官和组织为特征，常见受累器官包括泪腺、胰腺和腹膜后间隙等，累及的器官或组织由于慢性炎症及纤维化进程可导致弥漫性肿大。该类疾病对皮质激素治疗反应良好。关键词：IgG4相关性疾病中图分类号：R593.2文献标志码：A文章编号：1673-8705(2010)04-0307-05IgG4-relatedDiseaseLINWei，ZHANGWen#(DepartmentofRheumatology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，ChineseAcademyofMedicalScience&PekingUnionMedicalCollege，Beijing100032，China)IgG4-relateddiseaseisakindofchronicandsystemicdiseasewhichischaracterizedbyincreasedserumlevelofIgG4andabundantIgG4-bearingplasmacellinfiltrationintheinvolvedorgans.Themostcommonlyinvolvedorgansortissuesincludethesalivaryglands，pancreas，andretroperitonealspaceandsoon.Affectedorgansortissuesmayshowadiffuseswellingasaresultofchronicinflammatoryprocess，accompaniedwithprogressivefibrosis.Inthisarticle，wewillreviewrelevantliteraturesofthisdisorder.Keywords：IgG4-relateddiseaseChinJAllergyClinImmunol，2010，4（4）：307-311IgG4相关性疾病是一种与IgG4相关，累及多器官或组织，慢性、进行性自身免疫性疾病。该病临床谱广泛，包括米库利次病、自身免疫性胰腺炎、间质性肾炎及腹膜后纤维化等多种疾病，由于其独特的临床及病理学表现，IgG4相关性疾病逐渐得到了国际社会的关注和重视。本文就近年来IgG4相关性疾病的最新研究进展进行综述。IgG4相关性疾病的历史IgG4相关性疾病的发现可追溯到自身免疫性胰腺炎（autoimmunepancreatitis，AIP）的研究。自身免疫性胰腺炎首先于1995年由Yoshida等［1］提出，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。AIP与IgG4阳性浆细胞的关系于2001年首次被介绍并提出，AIP常合并其他器官和组织，如唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，而这些器官和组织的（包括AIP）典型活检标本显示，有大量IgG4阳性淋巴细胞浸润［2］。此后，随着研究地不断深入，Kamisawa等［3］于2003年首次引入IgG4系统性疾病概念，即IgG4相关性疾病（IgG4-relateddisease），又称为IgG4阳性多器官淋巴细胞增生综Vol.4No.4307中华临床免疫和变态反应杂志中华临床免疫和变态反应杂志中华临床免疫和变态反应杂志中华临床免疫和变态反应杂志中华临床免疫和变态反应杂志中华临床免疫和变态反应杂志中华临床免疫和变态反应杂志中华临床免疫和变态反应杂志中华临床免疫和变态反应杂志中华临床免疫和变态反应杂志中华临床免疫和变态反应杂志中华临床免疫和变态反应杂志中华临床免疫和变态反应杂志中华临床免疫和变态反应杂志中华临床免疫和变态反应杂志中华临床免疫和变态反应杂志合征。近年来，该疾病概念得到了国际社会的广泛认可，许多国家开展了相关的临床研究，并于2010年在AutoimmunRev杂志上宣布该种疾病的诞生［4］。IgG4相关性疾病的特点IgG4相关性疾病发病机制尚不清楚，但其特征性病理改变为组织及多个器官中广泛的IgG4阳性淋巴细胞浸润，进而导致硬化和纤维化。在AIP研究中发现，CD4+和CD8+细胞可能参与此病的发生［5］。另外，在研究IgG4相关性肺疾病时，发现长期的石棉暴露可能是引起该病的诱发因素［6］。IgG4相关性疾病的特点：（1）一个或多个器官或组织肿胀增大，似肿瘤性；（2）IgG4阳性淋巴细胞大量增生而导致淋巴细胞增生性浸润和硬化；（3）血清IgG4细胞水平显著增高（＞1350mg/L），IgG4阳性淋巴细胞在组织中浸润（IgG4阳性淋巴细胞占淋巴细胞的50%以上）；（4）对糖皮质激素治疗反应良好［3，7-8］。IgG4相关性疾病多见于经常患有变态反应性疾病的老年人，并且多个器官和组织可被累及，疾病早期无特异性临床表现，受累脏器包括胰腺（自身免疫性胰腺炎）、唾液腺和泪腺（米库利次病）、肺（间质性肺炎）、腹膜后间隙（腹膜后纤维化）、肾（间质性肾炎）、蛛网膜（硬脑膜炎）、垂体（垂体机能减退综合症）等，同时在眼眶、肺和乳腺等组织（或器官）尤其倾向于导致炎性假瘤。因为这种慢性炎症过程和受累器官或组织的进行性的纤维化密切相关，故累及的器官或组织多有假性肿瘤的表现。这些受累器官或组织的特异性表现可以为这种疾病的诊断提供有力的线索。虽然IgG4相关性疾病有共同的临床特征，但由于累及器官或组织不同，又有各自特殊的表现。正是这种各自特殊的表现，丰富了IgG4相关性疾病的临床谱，也给临床工作者的诊断、治疗带来了挑战。IgG4相关性疾病常见累及器官或组织的特殊表现如下。胰腺胰腺是IgG4相关性疾病最常累及的器官。IgG4相关性疾病胰腺病变常被称为“自身免疫性胰腺炎”（autoimmunepancreatitis，AIP）。由于胰腺病变特殊的临床、病理表现及人们对其认识的局限性，以往这种疾病一直被认为是一种罕见性疾病［9］；且由于AIP多为日本学者报道，故一度被认为是一种地域局限性疾病。随着对AIP研究的不断深入，其病例数逐渐增多，且遍布亚洲、欧洲和美洲［10］。目前认为IgG4相关性疾病胰腺病变是一种全球范围的常见病。AIP是以胰腺弥漫性肿大，胰管广泛狭窄为主要特点的慢性炎症性疾病。随着对其研究的不断深入，自身免疫机制在慢性胰腺炎发病中的作用逐渐受到重视。慢性胰腺炎多见于老年男性，早期临床症状轻微而无特异性，故早期诊断比较困难。患者可有轻微腹痛、周身不适、四肢乏力、恶心、厌食等症状，部分患者有阻塞性黄疸（多由于胰腺头部炎症肿胀压迫远端胆管导致狭窄所致）。病理学检查多显示：胰腺弥漫性肿大，胰腺被膜纤维化增厚，特别是门静脉侧有较厚的纤维化。组织学检查发现：胰腺组织明显的淋巴细胞浸润，多伴有淋巴滤泡形成，胰周组织呈现纤维化改变。纤维化和炎症细胞浸润可累及胰腺周围脂肪组织和结缔组织，甚至累及门静脉。胰腺内外静脉因炎性细胞浸润而发生闭塞，呈闭塞性静脉炎表现；动脉也由于纤维化及内膜增厚，管腔变细。病变可累及胰腺外组织，如胆管、十二指肠等。电子计算机X射线断层扫描技术/磁共振成像（CT/MRI）显示胰腺弥漫性增大，在增强扫描中，胰腺增强程度减弱，无钙化。血清学检查示，IgG4水平升高具有很高的敏感性（95%）和特异性（97%），但仅血清IgG4水平升高并不能确诊IgG4相关性疾病，因为在原发性胆管炎、胰腺癌、急性胰腺炎患者，甚至普通健康人中也有3%～10%血清IgG4增高［3，7，11］。IgG4相关性疾病的胰腺病变的临床表现和影像学检查均与胰腺癌相似，鉴别诊断有一定困难。但IgG4相关性胰腺病变有其典型的组织学特征：（1）胰腺弥漫性间质纤维化呈辐射状；（2）累及门静脉导致闭塞性静脉炎；（3）胰腺腺泡萎缩；（4）胰腺组织炎症细胞浸润。为明确诊断，必要时可行组织学检查。IgG4相关性AIP对激素治疗反应良好，而胰腺癌患者则需要及早施行“胰十二指肠切除术”，故术前的明确诊断对医生是个很大的挑战。308December,2010泪腺及唾液腺早在1888年，米库利次报道了1例病因未明，以对称性泪腺、腮腺和颌下腺腺体肿胀为主要表现的病例。后来研究发现，肿胀的腺体中有大量淋巴细胞浸润，称此病为米库利次病（Mikulicz’sdisease，MD）［12］。长期以来，MD并未被认为是1种独特的疾病，而认为是干燥综合征（Sj觟gren’ssyndrome，SS）的1种病理表现。随着研究的深入，发现MD仅在累及器官方面与SS相近，而在临床（症状、并发症、自身抗体、免疫球蛋白/亚类）和组织病理学(纤维化和硬化的IgG4阳性细胞百分比)及治疗方面与SS有很大差异。MD与SS比较主要有以下特点：（1）多发生于中老年，男性、女性均可发病，而SS则较多见于女性；（2）患者有显著的泪腺、唾液腺肿胀增大，但口干症、眼干症及关节痛症状相对较轻；（3）更多的患者合并自身免疫性胰腺炎（AIP）、过敏性鼻炎等自身免疫性疾病；（4）类风湿因子、抗核抗体、抗SS-A/RO、抗SS-B/La抗体发生率较低；（5）血清IgG4水平显著升高，组织中有大量IgG4阳性细胞浸润；免疫球蛋白及其亚类比较，发现总IgG、IgG4、IgG2、IgE均较SS显著增高，而IgG1、IgG3、IgA、IgM则显著降低；（6）组织具有典型纤维化和硬化；（7）对糖皮质激素治疗反应敏感。目前的研究多认为，MD是IgG4相关性疾病［7-8，13］。组织病理学差异对典型SS与IgG4相关性疾病的鉴别非常重要。IgG4相关性疾病患者的组织中常发现，IgG4阳性浆细胞组织浸润，淋巴滤泡多有形成，并常导致组织增生纤维化和硬化，进而使腺体功能受到损害［8］。对于暂时诊断不明确的IgG4相关性疾病病例，可以进行试验性激素治疗，但这有必要根据一些更大型的研究制定激素试验性治疗的指南。腹膜后组织IgG4相关性疾病累及腹膜后组织多导致腹膜后纤维化（retroperitonealfibrosis，RPF），是1种以腹膜后纤维组织增生，特别是显著增多的高密度淋巴细胞浸润为特征的疾病。病理学检查显示，病变呈活动性、慢性淋巴细胞浸润和纤维化及多中心淋巴滤泡，其中大部分浸润的淋巴细胞为IgG4阳性淋巴细胞。腹膜后纤维化患者多合并有AIP或MD，并且多对激素治疗反应良好［14］。RPF首先于1905年由法国学者Albarran提出，该病多见于老年男性，临床表现无特异性，早期无明显表现，不易及早作出诊断［15］。其临床表现主要与腹膜后组织纤维化、硬化而导致腹腔内空腔脏器受压发生梗阻症状相关。其最易受到压迫的是肾、输尿管，可导致肾盂积水，进而引起腰部酸痛，病情严重时可引起急性肾功能衰竭。此外，还可压迫肠管，导致不完全或完全肠梗阻；压迫下腔静脉，导致下肢水肿等。病理组织学诊断多有腹膜后组织IgG4阳性淋巴细胞广泛浸润，多中心淋巴滤泡形成，组织硬化和纤维化。血清学检查有IgG4淋巴细胞显著增高。CT可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块。B超显示肾积水敏感性较高，可作为随诊治疗效果及测定肾积水变化的手段。RPF需与腹膜后原发或继发性肿瘤进行鉴别，一般可通过CT或MRI，或行多部位活检进行鉴别。垂体IgG4相关性疾病还可累及垂体组织，即IgG4相关性垂体炎。现多认为这是1种由自身免疫紊乱引起的垂体慢性炎症性疾病，典型特征是垂体组织弥漫性肿大，其间有大量IgG4阳性淋巴细胞浸润。垂体炎由于无特异性临床表现，且在疾病早期临床表现轻微，所以现在多依据影像学（CT/MRI）检查、免疫学标记等进行诊断。临床上根据病变位置、形态学和组织学不同而将垂体炎进行分类，如神经垂体炎、腺垂体炎，或淋巴细