5药理学第五章-胆碱能系统激动药和阻断药

第五章胆碱能系统激动药和阻断药第五章胆碱能系统激动药和阻断药第一节M胆碱受体激动药和拮抗药第二节抗胆碱酯酶药第三节胆碱酯酶复活剂第四节作用于神经肌肉节点和自主神经节的药物第五章胆碱能系统激动药和阻断药胆碱受体激动药（cholinoceptoragonists）又称直接作用的拟胆碱药（cholinomimeticdrugs），可直接兴奋胆碱受体，其效应与Ach类似。胆碱受体阻断药（cholinoceptorantagonists），也称胆碱受体拮抗药或抗胆碱药，能与胆碱受体结合，但不产生或极少产生拟胆碱作用，却能阻碍乙酰胆碱(Ach)或拟胆碱药与胆碱受体的结合，从而拮抗乙酰胆碱和拟胆碱药作用的药物，因此表现为胆碱能神经被阻断或抑制的效应。一、激动药（1）胆碱酯类：如卡巴胆碱、贝胆碱此类药物多数对M、N胆碱受体均有兴奋作用，但以M胆碱受体为主；（2）天然形成的拟胆碱生物碱类：如毛果芸香碱、槟榔碱和毒蕈碱此类药物主要兴奋M胆碱受体。第一节M胆碱受体激动药和拮抗药Ach既是外周也是中枢胆碱能神经的递质，特异的作用于各类胆碱受体。在组织内迅速被胆碱酯酶破坏，水溶液不稳定。不易透过血-脑屏障，选择性低，作用范围广，副作用多，因此无临床应用价值。学习Ach的药理作用，目的在于帮助我们掌握一系列胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药的药理作用。工具药：乙酰胆碱acetylcholine（Ach）Ach药理作用1.M样作用心血管：心率减慢，心肌收缩力减弱，血管扩张，血压下降。平滑肌：胃肠道、泌尿道、支气管平滑肌兴奋。腺体：腺体分泌增加。括约肌：瞳孔括约肌和睫状肌收缩。舒张血管的机制：Ach激动血管内皮细胞的M受体→释放NO→鸟苷酸环化酶→cGMP↑→血管平滑肌松弛→血管扩张。Ｍ样作用（Ｍ-Ｒ兴奋）1．皮肤粘膜血管舒张2．骨骼肌血管舒张3．冠状血管舒张4．心脏抑制5．瞳孔括约肌收缩——缩瞳6．支气管平滑肌收缩7．胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌收缩8．腺体分泌增加2.N样作用（1）激动N1胆碱受体：胃肠道、膀胱等器官的平滑肌收缩加强，腺体分泌增加，心肌收缩力加强和小血管收缩，使血压上升。（2）激动N2胆碱受体：激动运动神经终板上的N2受体，使骨骼肌收缩。在大剂量时，可出现肌肉弥漫性收缩、肌肉痉挛等现象。3.中枢作用大脑M受体较丰富，脊髓以N受体为主。拟胆碱药可增进学习记忆行为，而M胆碱受体阻断药可引起镇静、健忘，甚至全身麻醉。外源的Ach不易通过血-脑屏障，因为Ach为季铵化合物，脂溶性低，故外源的Ach无明显的中枢作用。（一）胆碱酯类•卡巴胆碱（氨甲酰胆碱）药理作用：卡巴胆碱对M、N胆碱受体激动作用同Ach相似，选择性低，但化学性质稳定，不易被胆碱酯酶水解，作用时间长。本品对膀胱和肠道作用明显，故可用于手术后腹气胀和尿潴留。临床应用：目前主要用于局部滴眼，以治疗青光眼。毒性反应：该药副作用多，且阿托品对它的解毒效果差，本品仅供皮下注射，禁止经静注给药。给药途径：皮下注射，滴眼。贝胆碱化学性质稳定，不易被胆碱酯酶水解。口服或皮下注射。本品可兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌，作用强，对心血管作用弱。临床可广泛用于治疗手术后腹气胀、尿潴留、胃张力缺乏症及胃滞留等。由于该药对M胆碱受体具有相对选择性，故其疗效较卡巴胆碱好。•毛果芸香碱pilocarpine（匹鲁卡品）：是从毛果芸香属植物叶中提取的生物碱。［药理作用]选择性激动M胆碱受体，产生M样作用。对眼和腺体的作用最明显。（二）生物碱类瞳孔pupil瞳孔括约肌瞳孔开大肌1、对眼的作用：缩瞳、降低眼压和调节痉挛。（1）缩瞳辐射肌（去甲肾上腺素能神经支配）环状肌（胆碱能神经支配）瞳孔括约肌M-R激动→括约肌收缩→瞳孔缩小。瞳孔扩大肌α-R激动→扩大肌收缩→瞳孔扩大。缩瞳作用可持续数小时至1天虹膜角膜角眼房：前房、后房虹膜角膜角（2）降低眼压房水：由睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生的无色透明的液体，充填于眼房。功能是营养角膜、晶状体及玻璃体；维持眼内压。睫状体后房瞳孔前房虹膜角膜角巩膜静脉窦眼静脉房水循环路径：经小梁网（滤帘）流入巩膜静脉窦•降低眼压：P→MR→缩瞳→虹膜向眼中心拉紧→虹膜根部变薄→前房角间隙扩大→房水易于进入血循环→眼内压降低。。睫状体Cilliarybody后部较为平坦，称睫状环前部有向内突出呈辐射状排列的皱襞，称睫状突，借睫状小带与晶状体相连。睫状肌，由副交感神经支配，可调节晶状体曲度（3）调节痉挛（3）调节痉挛：P→MR→睫状肌的环状肌向瞳孔中心方向收缩→悬韧带松弛→晶状体变凸→屈光度增加→视近物清楚，远物模糊→调节痉挛。2、对腺体的作用：毛果芸香碱吸收后激动腺体的M受体，使分泌增加，尤以汗腺和唾液腺最为明显，也能促进泪腺、胃腺、小肠腺、胰腺和呼吸道粘膜分泌。3、对平滑肌的作用：激动眼的虹膜括约肌，缩瞳；睫状体的环状肌，可看近物清楚。激动消化道M受体，增加消化道平滑肌的收缩力，大剂量可致痉挛。激动呼吸道平滑肌M受体，使气管收缩，对哮喘病人有危险，需要注意。对子宫、膀胱及胆囊平滑肌也有收缩作用。1、青光眼闭角型青光眼（充血性青光眼）：前房角狭窄，房水回流受阻所致的眼压升高。瞳孔括约肌收缩，使前房角间隙变大。开角型青光眼（单纯性青光眼）：小梁内皮细胞变性、脱落或增生，网眼变窄或闭塞，房水流出受阻所致的眼压升高。睫状肌收缩，牵拉小梁网，使其结构发生变化，间隙开大，房水流出。[临床应用]2、治疗虹膜睫状体炎：与扩瞳药阿托品交替使用。1.M胆碱受体阻断药：主要用于内脏绞痛，又称平滑肌解痉药，阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、普鲁本辛。2.N1胆碱受体阻断药：主要阻断神经节细胞膜上的N1受体，又称神经节阻断药，美加明，六甲双铵。3.N2胆碱受体阻断药：主要阻断骨骼肌运动终板膜上的N2受体能引起骨骼肌松弛，故又称骨骼肌松弛药，如：琥珀胆碱、筒箭毒碱。二、胆碱受体阻断药根据抗胆碱药对受体作用的选择性可分为三类：1、托品类生物碱（1）天然来源的阿托品类生物碱：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等。【来源】从茄科植物的颠茄、蔓陀罗、莨菪中提取。（2）人工合成的阿托品类代用品：后马托品、普鲁本辛。颠茄天仙子又名莨菪【体内过程】口服吸收快，达血药峰浓度需1h，t1/2约为4h，作用维持为3～4h。吸收后约50%与血浆蛋白结合。吸收后迅速分布于全身组织，可透过胎盘屏障及血脑屏障，也可经黏膜吸收。i.m12h内有85%～88%以原形或代谢产物经尿排泄。阿托品（Atropine）竞争性阻断Ach对M受体的兴奋作用，选择性低，作用广泛。不同器官对阿托品敏感性有差异，随剂量的递增，依次作用：腺体眼平滑肌心脏血管中枢神经系统。【药理作用】1）心率：治疗量（0.5mg）阿托品阻断副交感神经节后纤维M1受体，抑制负反馈，使Ach释放增加，导致部分患者心率轻度短暂的减慢。中高剂量(1～2mg)阿托品阻断窦房结M2受体，使迷走神经对心脏的抑制作用被减弱或阻断，导致心率加速。心率加速的程度与迷走神经控制心脏的张力有关，张力越高，心率加速越明显。（1）心脏作用•M1：自主神经节：神经节去极化中枢皮质、海马：中枢兴奋突触前膜：激动时抑制Ach释放胃粘膜壁细胞：胃酸分泌；胃肠活动。瞳孔括约肌收缩、睫状肌收缩。•M2：心脏：激动时心脏抑制窦房结：减慢自发性除极，窦性心率减慢心房：缩短动作电位时程，降低收缩强度房室结：减慢传导速度心室：降低收缩力2）房室传导：阿托品可对抗迷走神经过度兴奋所致的心房和房室结的传导阻滞，促进心房和房室传导，并显著缩短心电图的P-R间期（房室传导时间）。正常心电图•P波——两心房去极化•QRS波——两心室去极化综合波•T波——心室复极化波绝大多数阻力血管无胆碱能神经支配，因此治疗剂量阿托品基本不影响动脉血压。中毒剂量以及少数患者在正常剂量时，阿托品产生皮肤血管扩张，特别是面颈部血管扩张出现颜面潮红，机制不明。改善微循环：这与阻断M受体作用无关。较大剂量阿托品用于感染性休克的治疗，能解除小血管痉挛，增加组织的有效灌注，改善微循环，缓解休克症状。（2）血管作用（3）平滑肌作用松弛内脏平滑肌，对过度活动或痉挛的内脏平滑肌松弛作用更明显。作用强度比较：胃肠道＞输尿管、膀胱＞胆管、支气管＞子宫1)扩瞳：（4）眼睛作用环状肌（胆碱能神经支配）辐射肌（去甲肾上腺素能神经支配）阿托品阻断虹膜环状肌上的M受体，使环状肌松弛退向四周边缘所致。2)升高眼内压扩瞳可使前房角间隙变窄，房水回流受阻。3)调节麻痹阻断睫状肌上的M受体，睫状肌松弛而退向外缘，悬韧带拉紧，晶状体变扁平状，屈光度降低，视近物模糊不清，只能视远物。（5）腺体作用阻断腺体细胞膜上的M胆碱受体，使腺体分泌减少。1)对唾液腺、汗腺抑制作用最强，引起口干及皮肤干燥。2)对泪腺、呼吸道次之，用于全麻进入手术室前给药。3)对胃酸分泌影响较小。治疗量对中枢神经系统作用不明显，较大剂量（1-2mg)可兴奋延髓和大脑；更大剂量（5mg)时中枢兴奋作用明显加强，患者出现烦躁不安、多言、谵妄、呼吸兴奋；中毒剂量（10mg以上）产生幻觉、定向障碍、共济失调、抽搐或惊厥；严重中毒由兴奋转入抑制，出现昏迷及延髓麻痹而死亡。（6）中枢神经系统（CNS)作用（1）内脏平滑肌上的应用1）缓解内脏绞痛:对胃肠绞痛疗效最好；对肾、胆绞痛常与吗啡或度冷丁联合应用。2）遗尿症：阿托品能松弛膀胱逼尿肌和增加括约肌的张力，故可用于遗尿症。对尿频、尿急等膀胱刺激症状也有较好疗效。【临床应用】（2）眼科应用1)虹膜睫状体炎：阿托品滴眼液，可松弛瞳孔括约肌和睫状肌，使其充分休息，减少组织刺激，有利于炎症的消退。与缩瞳药（毛果芸香碱）交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连和发生瞳孔闭锁;2)检查眼底：扩瞳，但因作用维持时间长(1-2w)，视力恢复慢，临床较少用。3)验光配镜：松弛睫状肌，具有调节麻痹作用，晶状体相对固定，有利于准确测定晶状体的屈光度。（3）在减少腺体分泌上的应用：1)全身麻醉前给药：皮下注射阿托品，目的是减少呼吸道腺体和唾液腺的分泌，可防止分泌物吸入呼吸道而引起吸入性肺炎的发生。2)严重盗汗和流涎症。（4）抗心律失常因为阿托品能解除迷走神经对心脏的抑制作用，故可用于迷走神经过度兴奋所致窦性心动过缓、窦房阻滞、房室传导阻滞等缓慢型心律失常，以及治疗继发于窦房结功能低下而出现的异位节律。（5）抗休克大剂量阿托品能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环及组织缺氧状态，并在一定程度上增加回心血量及有效循环量，使血压升高，可用于治疗严重感染（如暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎）所致的中毒性休克。Q＆A：对于休克伴有高热或心率过速者能用阿托品吗？为什么？（6）有机磷酸酯类中毒解救大剂量阿托品注射是有机磷中毒解救的重要措施。可以迅速消除中毒时的M样症状。用药原则：及早、足量、反复给药，以达“阿托品化”。阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。【不良反应】（1）小剂量（0.5mg）：心率轻度减慢、略有口干、少汗；（2）较大剂量（1-2mg）：心率较快、口渴、瞳孔扩大、调节麻痹、视近物略模糊；（3）中毒剂量（5-10mg）：除上述症状加重外，还产生严重的中枢神经系统症状，包括语言和吞咽困难、兴奋不安、皮肤干燥而潮红、排尿困难、肠蠕动减少、便秘，还可出现幻觉、谵妄、惊厥、运动失调等。（4）严重中毒时，则由兴奋转入抑制，出现昏迷甚至延髓麻痹，因呼吸麻痹而致死。【中毒解救】中毒不久，可通过洗胃、导泻以排出消化道内残存药物；呼吸抑制需给予吸氧及人工呼吸；对抗中枢兴奋症状时，可用镇静药或抗惊厥药如地西泮。但剂量不宜过大，以免与阿托品导致的中枢抑制作用产生协同效应；用物理疗法如冰袋及酒精擦浴，以降低患者体温。阿托品抑腺解痉治绞痛，兴心扩管抗休克。散瞳调麻眼压升，农药中毒早足量。【禁忌症】前列腺肥大、幽门梗阻、青光眼患者禁用。【作用特点】东莨菪碱(Scopolamine)1.抗M-R作用似阿托品。2.对CNS抑制作用：(1)小剂量有明显镇静；(2)大剂量时又产生兴奋作用。3.防晕止吐作用：用于