侯丕华详解-狼疮性肾炎病理与治疗选择

狼疮性肾炎病理与治疗选择侯丕华肾脏损害是SLE的最主要合并症•SLE肾脏受累者约占50%～80%。•SLE约占终末期肾脏病的1%～3%。•确诊SLE时，临床LN为24.24%；•半年后为42.42%；•一年为61.29%；•二年时为72.4%；•四年时高达92.31%。LN病理分型的演变•WHO狼疮肾炎病理类型（Appel，Silva，Pirani，1974)•WHO狼疮肾炎病理类型（Churg，1982）•WHO狼疮肾炎病理类型（Churg，1995）•狼疮肾炎的病理学分型（ISN/RPS，2003）微小系膜性LN（Ⅰ型）•光镜：正常•免疫荧光和电镜：可见系膜区免疫复合物沉积ISN/RPS，2003正常A无病变，光镜、电镜和荧光均正常B光镜正常，电镜和荧光可见免疫复合物沉积Churg，1995系膜增生性LN（II型）•光镜：单纯的系膜区细胞或基质增生，伴系膜区免疫复合物沉积。•免疫荧光或电镜：可有少量上皮下或内皮下沉积，但光镜下上述区域无异常发现ISN/RPS，2003•单纯性系膜增生(II型）A轻度系膜增生B中度系膜增Churg，1995局灶性LN（III型）•活动性或非活动性病变，呈局灶性，节段性或球性血管内皮或血管外肾小球肾炎(50%的小球受累)，通常伴有局灶性内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴系膜改变。1.III(A)活动性病变：局灶增生性LN。2.III(A/C)活动性+慢性病变:局灶增生性+硬化性LN3.III(C)慢性非活动性病变伴肾小球瘢痕:局灶硬化性LNISN/RPS，2003•局灶节段性A活动性坏死性病变B活动性和硬化性病变C硬化性病Churg，1995LNIII弥漫性LN（IV型）•活动性或非活动性之弥漫性，节段性或球性血管内皮或血管外肾小球肾炎（50%的小球受累)，通常伴有弥漫性内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴系膜改变其中弥漫节段性LN(IV-S）是指有≥50%的小球存在节段性病变，节段性是指1/2的小球血管袢受累;弥漫性球性LN（IV-G)是指≥50%的小球存在球性病变，包括弥漫的“白金耳”而无或少有小球增生改变者。ISN/RPS，2003•弥漫性GN，包括中重度系膜增生、毛细血管内增生、膜增生、新月体性和内皮下大量电子致密物沉积的GNChurg，1995弥漫性LN（IV型）•IV-S(A)活动性病变:弥漫性节段性增生性LN•IV-G(A)活动性病变:弥漫性球性增生性LN•IV-S(A/C)活动性+慢性病变:弥漫性节段性增生性+硬化性LN•IV-G(A/C)活动性+慢性病变:弥漫性球性增生性+硬化性LN•IV-S(C)慢性非活动性病变伴肾小球瘢痕:弥漫性节段性硬化性LN•IV-G(C)慢性非活动性病变伴肾小球瘫痕:弥漫性球性硬化性LNISN/RPS，2003•A.伴有节段性病变•A、B、C伴有Ⅲ型的A、B、CChurg，1995LNIV型膜性LN（V型）•球性或节段性上皮侧免疫复合物沉积的光镜及免疫荧光或电镜表现，伴或不伴系膜改变。V型LN可合并III型或IV型LN，这时应作出复合性诊断，如V+III，V+IV等，并可进展为VI型硬化型。ISN/RPS，2003弥漫性膜性GNA.单纯性B.伴有II型病变(A或B)(系膜增生）C.伴有III型病变(A~C)（局灶节段性病变）D.伴有IV型病变(A~D)（弥漫细胞增生）Churg，1995单纯V型LNV型＋IV型LNV型＋III型LN晚期的硬化性LN（VI型）•≥90%的小球表现为球性硬化，且不伴残余的活动性病变。2003年•≥50%的小球表现为球性硬化。1995年狼疮性肾炎的相对发生率•IV49.1%•V14.4%•II14.2%•V+IV11.7%•III5.6%•V+III5.0%胡伟新等.肾脏病与透析肾移植杂志.2006,15（5）:401活动性损害与慢性损害•活动性损害与慢性损害的程度与狼疮性肾炎的治疗和预后密切相关。•目前多用Austin等人1984年提出的计分方法来衡量或评价活动性损害与慢性损害程度。肾组织活动指数评分标准1分2分3分小球细胞数(个/球)120～150151～230230白细胞浸润(个/球)22～55核碎裂(%＃)a2525～5050袢坏死(%＃)a2525～5050白金耳(%＃)2525～5050透明血栓(%＃)2525～5050细胞性新月体(%＃)a2525～5050间质细胞浸润少量中等大量动脉坏死或细胞浸润如有,计2分＃指病变肾小球占肾小球总数的比例。a:计分×2肾组织慢性指数评分标准1分2分3分肾小球硬化(％)2525～5050纤维性新月体(％)2525～5050肾小管萎缩轻中重间质纤维化轻中重小动脉内膜纤维化如有,计2分慢性指数≥4时，则绝大多数患者会进入终末期尿毒症。LN病理类型与AI、CI及SLEDAI关系病理例数发生率AICISLEDAI类型(%)Ⅰ型44.040.75±0.50.5±0.55.9±2.2Ⅱ型2929.294.7±0.990.8±0.811.73±5.35Ⅲ型1414.145.29±1.351.7±2.214.29±4.54Ⅳ型4040.4010.45±2.933.45±1.8519.48±7.21Ⅴ型1111.114.21±1.622.52±1.5013.4±5.11Ⅵ型11.01277马增伟.齐齐哈尔医学院学报.2005,26(6):671不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现•Ⅰ型：尿检查及肾功能均正常•Ⅱ型：可出现轻度蛋白尿(多小于2g/24h)，无高血压，肾功能往往正常。•Ⅲ型：临床表现差别较大，轻者可有蛋白尿及镜下血尿严重的可出现肾病综合征（1/3-1/4)、肾功能受损(1/4)和高血压。不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现•Ⅳ型：临床症状较重，大量蛋白尿、显著的镜下血尿或较活动的尿沉渣，半数左右为肾病综合征，高血压及肾功能损害较为常见，增殖严重者或伴大量新月体形成的可发生ARF•Ⅴ型：76%为肾病综合征•VI型：以高血压，GFR下降为明显特征LN临床表现与组织病理学类型的关系•同一病理类型者可有不同的临床表现•同一临床表现者也可属于不同的病理学类型LN临床表现与组织病理学类型的关系组织病理学类型（%）临床表现Ⅰ+ⅡⅢⅣⅤ无肾脏病临床表现4030255有肾脏病临床表现7166512NS伴或不伴肾功能衰竭187022血尿或非肾病性蛋白1021636LN临床表现与组织病理学类型的关系组织病理学类型（%）临床表现ⅡⅢⅣⅤ+ⅣⅤⅤ+ⅢTotal尿检异常72.473.733.325.356.944.844.1肾病综合症6.39.220.643.034.935.823急性肾炎综合症0.59.213.78.207.58.7急性肾衰1.63.927.420.94.610.417.5慢性肾衰03.95.02.501.53正常尿19.30003.603.3胡伟新等.肾脏病与透析肾移植杂志，2006.15(5):401•众多的研究表明，LN临床和肾脏病理改变存在显著的不均一性和多样性，应该根据肾活检病理检查对肾小球病变进行病理分型，然后制定个体化治疗方案。LN治疗原则1、免疫抑制治疗：根据临床表现、血清学检查结果及肾脏病理类型确定。2、支持治疗：严格控制高血压和高脂血症,适时使用ACEI和ARB减少蛋白尿及延缓肾衰。LNI型治疗•按照系统性红斑狼疮方案治疗。LNⅡ型治疗根据蛋白尿量及全身狼疮活动性，采用不同免疫抑制治疗。LNII型治疗尿蛋白2g/d•强的松10~15mg/d、雷公腾(60mg/d)或Aza25~50mg/d。可与ACEI/ARB合用。LNII型治疗尿蛋白≥2g/d1、口服强的松0.5~0.6mg/(Kg·d)×4wk后，渐减量至10mg/d。2、以下情况应给予大剂量激素:严重狼疮性血细胞减少(溶血性贫血、血小板减少)、心肌炎、心包炎、狼疮性肺炎或肺出血、狼疮性脑病、狼疮危象等。可先给予MP0.5g静脉滴注,每日一次,连用3天。以后口服强的松20mg/d并逐步减至10mg/d。3、维持用药:小剂量强的松+Aza。LNIII型的治疗1、Ⅲa、Ⅲb型LN可选MMF方案或CTX方案(用法同Ⅳ型LN)。2、Ⅲc型直接进入维持期治疗(方案同Ⅳ型LN)。Ⅳ型LN•MMF方案•MP与CTX双冲击疗法。MMF方案维持期用药方案首选小剂量强的松(或强的松龙)10~15mg/d及雷公藤多甙(TW,60mg/d),或采用强的松与硫唑嘌呤(Aza)合用。Aza剂量25~50mg/d。MP与CTX双冲击疗法诱导期方案1、激素用法同MMF方案。2、CTX用法:（1）、NIH方案：CTX0.5~1.0g/1.73m2体表面积，每月1次，共6次后，改为每3月1次，总疗程2年。（2）、小剂量CTX-AZA方案：CTX0.4~0.5mg/1~2W，6个月后改为AZA1.5mg~2mg/kg，12个月后AZA1mg～1.5mg/kg。MP与CTX双冲击疗法维持期用药同MMF方案。Ⅴ型LN治疗单纯Ⅴ型LN治疗1、尿检异常型(尿蛋白3.0g/d)：首先应用ACEI+ARB治疗8~12wk观察蛋白尿变化,同时应用TW及小剂量强的松(10~15mg/d)。如尿蛋白降至1g/d以下,可继续使用原方案;如尿蛋白下降但仍1g/d,尿蛋白电泳显示白蛋白为主,可增加ARB剂量。2、肾病综合征型(尿蛋白≥3g/d伴低蛋白血症),采用FK506方案（或CsA）。3、其他治疗：(1)控制血压(120/80mmhg);(2)如高脂血症持续存在,使用他丁类降脂药;(3)定期检查,注意是否转型。FK506(辅用强的松)治疗方案1、FK506用法:初始量0.1~0.15mg/(Kg.d)。2、强的松口服0.6mg/(Kg·d)×4wk,以后逐步减量至7.5mg/d维持。以上方案连续应用6个月,如病例缓解(完全或部分缓解)可以继续应用,剂量减为0.07mg/(Kg·d）连续应用半年。1年后转入维持治疗(小剂量强的松和TW)。CsA方案1、激素用法同MMF方案。2、CsA起始剂量为5mg/(kg·d),诱导治疗3个月,以后每月减1mg/(kg·d)直至2mg/(kg·d)维持。总疗程12~24个月。Ⅴ型LN治疗Ⅴ+IV/III型LN治疗•诱导期治疗:FK506:4mg/d(体重50kg为3mg/d)MMF:1g/d(体重50kg为0.75g/d)激素:甲基强的松龙冲击治疗(1.5g)后,强的松0.6g/kg/d,4周后逐渐减量至10mg/d•维持期治疗FK506(2mg/d)+MMF(0.5~0.75/d)+强的松(10mg/d)•总疗程18个月,诱导期初定6个月,若6月未达CR,诱导期延长至9个月LN治疗的难点•现有治疗方案对部分病人无效：大约有10%~20%的重症LN患者在发病后5~10年内进入终末期肾功能衰竭。•免疫抑制副作用：在临床上,有相当一部分重症LN患者死于治疗中的合并症。•复发率高：即使在一些获得过完全缓解的病人中,仍有1/3病人会出现复发。•不同肾脏组织病理类型对治疗的反应存在差异：肾小球膜性病变和血管炎样病变对激素和环磷酰胺疗法反应差。LN并肾衰的思维•II型LN和单纯V型LN伴肾衰：多数病因为药物引起的小管－间质性肾炎或肾小管坏死。治疗上主要为停用致病的药物。•III型、IV型、V型+III型和V型+IV型LN伴肾衰：多为严重的肾小球病变或伴有血管病变所致，少部分为药物所致。治疗上主要使用大剂量激素或激素冲击及免疫抑制剂治疗。难治性LN的思考1、疾病本身所致：多见于III型、IV型和V型患者。可以换用其他免疫制剂，如MMF、FK506、CsA、LEF，干细胞移植等。要注意的是如果狼疮活动弱，使用ACEI/ARB可以获得极好的降尿蛋白效果。2、LN伴乙肝病毒相关性肾炎：我院统计其发生率约11％，对这类患者继续加强免疫疗法效果欠佳。在控制LN活动基础上，使用拉米夫定及ACEI/ARB可以获得良好的效果。