反应的设置和后处理

1反应的设置和反应的设置和后处理后处理（研发生产部员工技术培训）（研发生产部员工技术培训）----AstaTechAstaTech(Chengdu)(Chengdu)PharmaPharma.Co.,Ltd.Co.,Ltd„„在设置反应之前必须了解反应的相关信息。在设置反应之前必须了解反应的相关信息。熟读相关文熟读相关文献，包括详细的实验步骤以及全面了解文献正文与该反献，包括详细的实验步骤以及全面了解文献正文与该反应相关的内容。如果觉得文献信息量不够，自己得去查应相关的内容。如果觉得文献信息量不够，自己得去查阅文献。阅文献。如果是首次接触该类型的反应，应翻阅反应的如果是首次接触该类型的反应，应翻阅反应的机理，并向公司内有相关经验的同事咨询，了解和预见机理，并向公司内有相关经验的同事咨询，了解和预见反应可能出现的现象和副产物。反应可能出现的现象和副产物。杜绝捧着文献边看边做。杜绝捧着文献边看边做。如果有完全相同的文献操作步骤，则首先严格按照文献如果有完全相同的文献操作步骤，则首先严格按照文献的方法投料。的方法投料。„„在做实验前必须具有相关的文献，如果没有完全相同的合成工艺，则必须找到类似的合成工艺设置反应正确设，置反应物的摩尔配比。参照反应式和反应机理，确定那置反的种反应物可以过量，预知过量的反应物及生成的副产物种反应物可如何除去，对生成的目标产物如何分离纯化出来。始终如何除去，对生成的目标产物如何分离纯化出来。始终牢记质量守恒，即加入物质的量一定等于生成物质的量。牢记质量守恒，即加入物质的量一定等于生成物质的量。2反应的设置反应的设置--实验前的准备实验前的准备3内部保密资料内部保密资料爱斯特（成都）版权所有爱斯特（成都）版权所有反应的设置反应的设置--实验前的准备实验前的准备„„对所需使用的化学试剂和溶剂的特性、使用要求应有了对所需使用的化学试剂和溶剂的特性、使用要求应有了充分的了解；鼓励研究人员之间进行讨论和交流，获得充分的了解；鼓励研究人员之间进行讨论和交流，获得其他研究人员在使用和处理某一类试剂或反应方面的感其他研究人员在使用和处理某一类试剂或反应方面的感性认识，以避免因不正确的投料或后处理方式而造成的性认识，以避免因不正确的投料或后处理方式而造成的冲料、爆炸等现象。剧毒试剂，如锡试剂等。冲料、爆炸等现象。剧毒试剂，如锡试剂等。；鼓励研究人员之间进行讨论和交流，获得4内部保密资料内部保密资料爱斯特（成都）版权所有爱斯特（成都）版权所有反应的设置反应的设置--实验前的准备实验前的准备常见问题常见问题¾¾客户给的工艺，不去查任何文献，碰到问题也不查文献客户给的工艺，不去查任何文献，碰到问题也不查文献¾¾只看任务书上的条件，不去查阅任何文献只看任务书上的条件，不去查阅任何文献¾¾没拿到具体文献，就按文摘或没拿到具体文献，就按文摘或BeinsteinBeinstein上列举的条件试反应（反上列举的条件试反应（反应的当量数，加料次序，具体温度等不知），认为反正试个反应应的当量数，加料次序，具体温度等不知），认为反正试个反应没关系。没关系。¾¾查找文献时，底物与文献底物相距太远，没太多的参考性查找文献时，底物与文献底物相距太远，没太多的参考性¾¾任意改变文献的反应的当量数，加料次序任意改变文献的反应的当量数，加料次序¾¾对所要进行的反应，连试剂的结构，反应原理都不清楚对所要进行的反应，连试剂的结构，反应原理都不清楚¾¾反应没想清楚就投料反应没想清楚就投料5内部保密资料内部保密资料爱斯特（成都）版权所有爱斯特（成都）版权所有反应的设置反应的设置--反应投料反应投料ƒ检查玻璃仪器和反应设备。反应瓶是否有裂纹，滴液漏斗是否渗漏，稳压器和加热圈是否正常等。搭建装置要重心平稳、安全，并保持十字平衡，各种反应一定在反应瓶下面放置保护的容器，以防发生意外泄漏（搅拌子打破瓶子，反应过速外溢）而无法回收原料及产品。ƒ投料前必须严格地计量，正确地估算好所需使用的玻璃器皿的大小、品种，搅拌的形式，杜绝因估计不足而需在投料后变换反应瓶或搅拌方式的情况。ƒ选择合适的反应瓶：对于均相反应，液面不超过容器的2/3；对于非均相、回流或气体产生的反应，液面不超过1/2。同时在设置小反应时也不宜使用过大的反应瓶，特别是在做无水无氧的反应时，若反应只有2-3mL的溶液而使用50mL的烧瓶是很难将反应控制的很好。ƒ选择合适的搅拌装置：机械搅拌：2升以上固液反应，5升以上所有反应及有固体或粘稠物出现的反应；强力搅拌：3升以下均相反应，2升以下，250mL以上所有反应；磁力搅拌：25~250mL的反应。6内部保密资料内部保密资料爱斯特（成都）版权所有爱斯特（成都）版权所有反应的设置反应的设置--反应投料反应投料„„反应底物的投料比：反应底物的投料比：在设置反应时，就要想到如何用量会易于对在设置反应时，就要想到如何用量会易于对反应进行后处理；要清楚反应机理，明白那种底物过量对反应有反应进行后处理；要清楚反应机理，明白那种底物过量对反应有利，或者易于反应的后处理及纯化。利，或者易于反应的后处理及纯化。„„反应的溶剂量的使用：反应的溶剂量的使用：一般反应的一般反应的底物浓度严格控制在底物浓度严格控制在0.10.1~~1.01.0mol/Lmol/L左右。若反应底物只有左右。若反应底物只有50~100mg50~100mg，，溶剂却用了溶剂却用了1010––2020mLmL,,有时不仅降低反应的速度，而且对无水反应，溶剂中微量的水分有时不仅降低反应的速度，而且对无水反应，溶剂中微量的水分对反应将是致命的；但是对于许多分子内关环是需要高稀浓度对反应将是致命的；但是对于许多分子内关环是需要高稀浓度的，以防止分子间的副反应的发生。对于不需要溶剂的的，以防止分子间的副反应的发生。对于不需要溶剂的NeatNeat反反应，例如大部分的胺酯交换反应，但两者都是固体，很难混合均应，例如大部分的胺酯交换反应，但两者都是固体，很难混合均匀，此时需要将两者都溶于一个溶剂中，均相后浓缩去掉溶剂，匀，此时需要将两者都溶于一个溶剂中，均相后浓缩去掉溶剂，即可将两者混合均匀。即可将两者混合均匀。„„加料次序：加料次序：原则上，总是固体物或液体物加入到液体物。大量物原则上，总是固体物或液体物加入到液体物。大量物质的加入，尤其加料放热、放气时应采用分批加料或滴加的方式。质的加入，尤其加料放热、放气时应采用分批加料或滴加的方式。7内部保密资料内部保密资料爱斯特（成都）版权所有爱斯特（成都）版权所有反应的设置反应的设置--反应投料反应投料„„有气体产生或需通入气体的装置。反应体系要有导气出口，如果有气体产生或需通入气体的装置。反应体系要有导气出口，如果放出酸性，碱性或腐蚀性气体，例如，放出酸性，碱性或腐蚀性气体，例如，HClHCl,Cl,Cl22,NH,NH33等，必需装等，必需装有相应的酸或碱液吸收尾气，一般出气口应设在装置的最高点处。有相应的酸或碱液吸收尾气，一般出气口应设在装置的最高点处。„„低温，加热和放热需控温的反应：使用多口瓶，内、外均有温度低温，加热和放热需控温的反应：使用多口瓶，内、外均有温度计。计。„„热浴的选择：尽可能使用油浴，特点是易控温。在热浴的选择：尽可能使用油浴，特点是易控温。在5050℃℃左右，可左右，可使用水浴；使用水浴；5050--160160℃℃，用油浴；大于，用油浴；大于160160℃℃，用电热套。当发现，用电热套。当发现油已经变硬，粘稠，发黑，应及时更换新油。加热时，油液面应油已经变硬，粘稠，发黑，应及时更换新油。加热时，油液面应在容器的在容器的1/21/2到到2/32/3。冷却剂的选择：。冷却剂的选择：00℃℃，碎冰；，碎冰；--55--1818℃℃,,冰盐冰盐浴（碎冰加浴（碎冰加NaClNaCl）；）；--50to50to--7878℃℃，，干冰丙酮浴；干冰丙酮浴；--7878----100100℃℃，乙醇和液氮浴。，乙醇和液氮浴。„„封管反应。当反应温度超出溶剂沸点时，应使用高压釜或耐压的封管反应。当反应温度超出溶剂沸点时，应使用高压釜或耐压的焖罐，不得使用玻璃瓶或氢化瓶。焖罐，不得使用玻璃瓶或氢化瓶。8内部保密资料内部保密资料爱斯特（成都）版权所有爱斯特（成都）版权所有反应的设置反应的设置--反应投料反应投料„„无水反应操作：无水反应操作：先将所有反应玻璃瓶包括注射器烘烤，取出后迅先将所有反应玻璃瓶包括注射器烘烤，取出后迅速将装置搭建（如反应瓶较小，可在烘烤时简单搭建反应瓶，便速将装置搭建（如反应瓶较小，可在烘烤时简单搭建反应瓶，便于取出后迅速完整搭建），连接处涂上适量的真空脂。所有玻璃于取出后迅速完整搭建），连接处涂上适量的真空脂。所有玻璃仪器在冷却过程中应通入氮气或氮气球密封冷却以隔绝湿空气。仪器在冷却过程中应通入氮气或氮气球密封冷却以隔绝湿空气。搭建好的装置应通入氮气流隔绝空气，或使用干燥管、液封、氮搭建好的装置应通入氮气流隔绝空气，或使用干燥管、液封、氮气球密封体系。保证一个或多个瓶口用橡皮塞密封，以便注射器气球密封体系。保证一个或多个瓶口用橡皮塞密封，以便注射器加料。反应物应绝对干燥，使用加料。反应物应绝对干燥，使用1#61#6楼经过无水新鲜处理的溶剂。楼经过无水新鲜处理的溶剂。加料时应在氮气流下，或用注射器转移到滴液漏斗或直接滴加。加料时应在氮气流下，或用注射器转移到滴液漏斗或直接滴加。„„无水无氧反应：无水无氧反应：如无水无氧操作，必需使用氮气流（可同时附加如无水无氧操作，必需使用氮气流（可同时附加干燥管或液封），或氮气球密封体系。涉及金属配合物催化剂应干燥管或液封），或氮气球密封体系。涉及金属配合物催化剂应使用氩气。更严格时，请使用双排管进行无水无氧操作。使用氩气。更严格时，请使用双排管进行无水无氧操作。9内部保密资料内部保密资料爱斯特（成都）版权所有爱斯特（成都）版权所有有机金属试剂的使用有机金属试剂的使用„„有机锂，镁及其它怕空气类试剂的转移。小量的该试剂可使用注有机锂，镁及其它怕空气类试剂的转移。小量的该试剂可使用注射器转移，抽取时应在盛该类试剂的瓶中注入氮气或插上氮气射器转移，抽取时应在盛该类试剂的瓶中注入氮气或插上氮气球，以免瓶内负压，湿空气进入；大量的使用，可四氟乙烯导管球，以免瓶内负压，湿空气进入；大量的使用，可四氟乙烯导管用氮气压入到反应装置上的滴液漏斗中。反应装置周围洁净、干用氮气压入到反应装置上的滴液漏斗中。反应装置周围洁净、干燥、无杂物。燥、无杂物。在计算有机金属试剂的用量时一定要注意分子上有在计算有机金属试剂的用量时一定要注意分子上有没有消耗有机金属试剂的活泼氢。没有消耗有机金属试剂的活泼氢。„„NaHNaH,LiAlH,LiAlH44,,金属金属Na,K,LiNa,K,Li等的使用等的使用::严格按危险反应要求操作。严格按危险反应要求操作。市售市售NaHNaH保存在矿物油中，为保存在矿物油中，为60%60%的含量，计算加料量应注意；同的含量，计算加料量应注意；同样在计算样在计算NaHNaH,LiAlH,LiAlH44等用量时注意底物是否还有其他可反应的活等用量时注意底物是否还有其他可反应的活泼氢。泼氢。金属金属Na,K,LiNa,K,Li保存在石蜡油或煤油中，使用前可用干燥的石保存在石蜡油或煤油中，使用前可用干燥的石油醚洗，秤量时及秤量后应放置在干燥的石油醚中，并切成小块油醚洗，秤量时及秤量后应放置在干燥的石油醚中，并切成小块加入反应体系中。加入反应体系中。10内部保密资料内部保密资料爱斯特（成都）版权所有爱斯特（成都）版权所有催化加氢或羰基化催化加氢或羰基化„„催化加氢：催化加氢：用氮气冲反应瓶赶走残留的空气（如反应不怕水，可用氮气冲反应瓶赶走残留的空气（如反应不怕水，可用少量水湿润反应瓶），然后小心加入催化剂，加入少量溶剂浸用少量水湿润反应瓶），然后小心加入催化剂，加入少量溶剂浸没催化剂（如反应不怕水，可用少量水浸没催化剂），再将溶解没催化剂（如反应不怕水，可用少量水浸没催化剂），再将溶解好的反应物加入到反应