清洁验证方案

TSY-SCQ-002-01第1页共20页文件名称颗粒剂生产设备清洁验证方案文件编码TSY-SCQ-002-01人员制定人审核人审核人批准人部门质量管理部生产车间（一）质量管理部质量负责人签名日期年月日年月日年月日年月日颁发部门质量管理部生效日期年月日颁发数量02份分发部门质量管理部、生产车间（一）目的：通过对颗粒剂生产设备清洁效果的验证，证实各设备按其清洁操作规程操作能够有效地除去残留物，达到预先规定的限度，从而达到对下批产品无影响。适用范围：适用生产车间（一）生产设备的清洁方法和储存有效期的确定。制定依据：依据《中国药典（2010年版）》、《药品生产质量管理规范（2010年修订）》、《药品生产验证指南（2003年版）》、设备相应清洁规程操作文件，制订本验证方案。内容：1.验证组织及职责1.1验证组织见《验证总规划》，由清洁验证小组执行本验证方案。1.2职责分工部门姓名职责工作组组长质量负责人陈菊1）负责验证草案及报告的批准2）负责对验证中出现问题提出指导意见、执行偏差调查、批准变更等小组组长生产部牟秀梅1）起草验证方案2）负责对相关人员进行培训，确保验证工作按草案进行3）负责公用系统保障TSY-SCQ-002-01第2页共20页4）负责设备正常运行5）负责仪器仪表的校验组员质量管理部王建国（验证协调人）1）参与审核验证方案2）组织协调验证实施3）协调验证中可能出现的偏差的调查、变更控制组员质量管理部杨雪红（验证管理员）1）参与起草验证方案2）负责验证数据的收集及数据分析3）负责编制验证报告4）负责验证资料的管理组员制剂车间唐淑玲1）负责安排具有资格的操作人员开展验证工作2）负责设备的清洁、安装、生产等工作并提供原始记录3）负责向验证管理小组及时报告验证中出现的问题4）协助验证协调人完成验证报告组员质量保证（QA）戴学慧负责验证现场执行的监控车间操作人员负责按照草案设计的要求执行验证，验证中观察到的实际工艺参数和变量记录在批记录中完成2.概述2.1根据GMP要求，在每次更换品种、批号或生产工序完成后，要认真按清洁规程，对设备、容器、生产场地进行清洁，以避免造成不同批号或不同品种产品之间的污染和交叉污染，有效地保证药品质量。2.2设备清洁在制药生产中有特殊地位，生产设备的清洗是指从设备表面去除可见及不可见物质的过程。这些物质包括活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、环境污染物质、水冲洗残留物及设备运行过程中释放出的异物。为正确评估清洗程度的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证。3.颗粒剂生产设备3.1颗粒剂生产设备清单序号设备编码设备名称备注1YDLCJSP-5-00130B吸尘粉碎机组2YDLCJSP-5-00240B吸尘粉碎机组TSY-SCQ-002-01第3页共20页3YDLCJSP-5-004YK-160摇摆式制粒机4YDLCJSP-5-005YK-160A摇摆式制粒机5YDLCJSP-5-007PGL-120B流化床喷雾干燥制粒机6YDLCJSP-5-008PGL-120B流化床喷雾干燥制粒机7YDLCJSP-5-009PGL-40C喷雾干燥制粒机8YDLCJSP-5-011JPH-4M3三偏心混合机9YDLCJSP-5-012JSH-800三维运动混合机10YDLCJSP-5-013DXDK40Ⅱ颗粒包装机11YDLCJSP-5-016JTF-800固定提升转料机12YDLCJSP-5-017JCG-100配液罐13YDLCJSP-5-018JCG-100配液罐14YDLCJSP-5-019100低压容器配液罐15YDLCJSP-5-020JCT-C-1热风循环烘箱16YDLCJSP-5-029DPL-300多功能制粒机新增17YDLCJSP-5-030DPL-300多功能制粒机新增18YDLCJSP-5-031DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机新增19YDLCJSP-5-032DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机新增20YDLCJSP-5-033DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机新增21YDLCJSP-5-034DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机新增22YDLCJSP-5-035DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机新增23YDLCJSP-5-036DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机新增24YDLCJSP-5-038S49-120型三元旋振筛新增3.2本次验证设备的主要材质为304不锈钢。3.3本次验证设备及与产品接触面积序号设备编码设备名称与产品接触面积（cm2）01YDLCJSP-5-00240B吸尘粉碎机组1800002YDLCJSP-5-007PGL-120B流化床喷雾干燥制粒机22100003YDLCJSP-5-011JPH-4M3三偏心混合机68600TSY-SCQ-002-01第4页共20页04YDLCJSP-5-013DXDK40Ⅱ颗粒包装机1579005YDLCJSP-5-029DPL-300多功能制粒机22500006YDLCJSP-5-031DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机1579007YDLCJSP-5-038S49-120型三元旋振筛7100与产品接触面积总和（cm2）5712804.验证周期为了验证清洁方法的稳定性和可靠性，三批生产后，分别进行清洁验证。5.清洁验证准备工作5.1进行生产设备清洁验证前，所有与清洁验证有关的仪器、设备应进行过校验或确认。仪表、计量器具等应校验合格，仪器、设备等应建立相应的操作、维护保养规程，对清洁验证的样品应建立相应的检验操作规程。本次清洁验证中所使用设备的确认情况及QC检验过程中所使用的仪器、设备、仪表、计量器具等确认或校验情况见附表。5.2设备清洁规程及文件编号序号文件名称文件编码1粉碎机组清洁规程SOP-SCKQ-002-002XZS800-3旋涡振动式筛分机清洁规程SOP-SCKQ-009-003DXDK40II型自动颗粒包装机清洁规程SOP-SCKQ-010-004PGL-120喷雾制粒机清洁规程SOP-SCKQ-014-005JPH-4M3三偏心混合机清洁规程SOP-SCKQ-015-006DPL-300喷雾干燥制粒机清洁操作规程SOP-SCKQ-017-007DXDK40Ⅵ颗粒包装机清洁规程SOP-SCKQ-018-005.3清洁介质及用品清洁介质：饮用水、纯化水、压缩空气、75%乙醇清洁用品：清洁布、一次性清洁布TSY-SCQ-002-01第5页共20页5.4清洁方式及取样部位5.4.1清洁方式：生产设备的清洁方式为手工清洁方式，由操作工持清洁工具，按预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程序，直至清洁完成。清洁后，进行物理外观检查，在其最难清洁部位取样进行微生物残留检测、残留物限度检测。5.4.2设备关键部位清洁部位及取样方法设备清洁的关键部位为设备的边角，即最容易为固体残留物、液体玷污的地方。序号设备名称最难清洁部位取样点编号取样面积取样方法0140B粉碎机组加料斗上表面1-125cm2擦拭法加料斗下表面1-225cm2擦拭法齿轮盘内表面1-325cm2擦拭法出料口内表面1-425cm2擦拭法02PGL-120流化床喷雾干燥制粒机底板筛孔表面2-125cm2擦拭法上盖内表面2-225cm2擦拭法容器室内表面2-325cm2擦拭法密封圈内表面2-425cm2擦拭法100低压容器配液罐容器内表面2-525cm2淋洗水硅胶管2-6——淋洗水喷枪2-7——淋洗水03JPH-4M3三偏心混合机混合仓内壁3-1——淋洗水出料口内表面3-225cm2擦拭法加料口边缘3-325cm2淋洗水04DXDK40II型自动颗粒包装机料斗内壁4-125cm2擦拭法量怀内壁4-225cm2擦拭法料盘内壁4-325cm2擦拭法制袋导槽内壁4-425cm2擦拭法05DPL-300多功能制粒机底板筛孔表面5-125cm2擦拭法上盖内表面5-225cm2擦拭法容器室内表面5-325cm2擦拭法密封圈内表面5-425cm2擦拭法06DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机料斗内壁6-125cm2擦拭法量怀内壁6-225cm2擦拭法料盘内壁6-325cm2擦拭法制袋导槽内壁6-425cm2擦拭法TSY-SCQ-002-01第6页共20页07S49-120型三元旋振筛上盖内表面7-125cm2擦拭法筛盘7-225cm2擦拭法出料口内表面7-325cm2擦拭法6.验证项目及合格标准6.1物理外观检查每个生产工序生产结束后，按每个设备清洁标准操作规程进行清洁，目测。6.1.1取样：清洁结束后，在设备的关键部位用含乙醇的白洁净布擦拭取样.6.1.2检验方法：目视检查法。6.1.3可接受标准：目视检查设备表面应干净、无可见污物、无残留药粉，无可见污迹，擦拭后的白洁净布应无可见污迹及残留物痕迹，表面见本色。6.2微生物限度检查6.2.1取样：清洁结束后，在设备最难清洁部位等处接触碟取样或在设备管路最下方取最终冲洗水。在设备最难清洁部位等处用TOC棉签擦拭取样。6.2.2检验方法：菌落计数法。6.2.3可接受标准接触碟取样：≤20CFU/25cm2。擦拭取样：≤20CFU/TOC棉签（25cm2）。最终冲洗水取样：≤25CFU/ml。6.3残留物限度检查6.3.1取样：清洁结束后，在设备最难清洁部位等处用TOC棉签擦拭取样；清洁结束后，用纯化水最终洗出液取样。6.3.2检验方法：TOC检查法。TSY-SCQ-002-01第7页共20页6.3.3目标化合物的选择我公司颗粒剂生产线生产品种为复方一枝蒿颗粒、祖卡木颗粒、寒喘祖帕颗粒，复方一枝蒿提取物与祖卡木提取物经过醇沉，寒喘提取物不经过醇沉，浸膏粘性大，制粒过程中浸膏易沾附在捕集袋和设备容器仓上，为清洁难度最大的品种，所以参照产品为寒喘祖帕颗粒。6.3.4残留物限度标准残留物限度检测标准制定的原则有二个：浓度限度（10mg/kg，即10ppm）和生物活性限度（最低日治疗剂量的1/1000），选择最严格的标准作为清洁验证合格标准。6.3.1残留物浓度限度6.3.1.1一般水溶性较好，易于清洁的，可取淋洗水样品进行测定，残留物限度为小于10ppm。6.3.1.2用TOC棉签取样的样品以残留物最大浓度限度10×10-6（10ppm）计算，则公式为：）（）表面残留物限度（2cm/mg10SFBL式中：B为生产最小批量；S为产品之间共用设备表面积；F为安全因子（一般为10）例：验证品种寒喘祖帕颗粒，B为720kg，S为571280cm2计算结果：）（）表面残留物限度（2cm/mg1057128010720L=1.26ug/25cm2TSY-SCQ-002-01第8页共20页6.3.2生物活性限度（最低日治疗剂量的1/1000）6.3.2.1最小日治疗剂量计算公式MTDD=每次给药片数×每片有效成分含量×每日最少给药次数最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000百癣夏塔热片备注每日2次，每次12g；每袋含甘草酸（C42H62O16）不得少于40mg；最低日剂量1/1000计算：40mg/袋×2袋/天×1/1000=80ug最低日剂量：2×40×2=160mg6.3.2.2单位面积残留物限度计算公式：Ld=MTDD/1000×1000B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2）=MTDD×B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2）其中：MTDD（mg）为最低日剂量；B（kg）为最小生产批量；Uw（g）单个制剂质量；Dd为每日最多使用制剂数；SA（cm2）为设备内表面积最终，单位面积残留物限度计算结果：Ld=MTDD×B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2）=80mg×720kg/12g×1/2×1/571280cm2×1000=11.0ug/cm2=275ug/25cm26.3.2.3根据上述两个结果，选择结果最严格的一项本次清洁验证残留物限度标准为浓度限度（10mg/kg，即10ppm），擦拭法残留物限度为6.8ug/25cm2。TSY-SCQ-002-01第9页共20页7.取样程序和取样方法7.1取样程序生产人员清洁结束后，通知取样人员取样。