高级免疫学(临床型)

生理性自身免疫：维持机体生理自稳，清除体内衰老、凋亡或畸变的自身细胞成分，并调节免疫应答的平衡。例如自身反应性T细胞能识别被生物或理化因子作用而改变的自身细胞以及衰老蜕变的自身细胞，并产生杀伤和清除作用。正常人血清中存在多种天然自身抗体，如抗肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、胶原蛋白、白蛋白、球蛋白、细胞因子、DNA、细胞色素c、激素等抗体。自身免疫是机体免疫系统对自身细胞或自身成分发生的免疫应答，存在于所有个体，普遍存在。自身免疫性疾病是人体对自身细胞或自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态，免疫系统对宿主自身抗原发生正性应答、造成其组织或器官的病理性损伤、影响其生理功能、并最终导致各种临床症状的结果。自身免疫病的特征：1.可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性T细胞，自身抗体或应答T细胞→作用于自身组织细胞→造成损伤或功能障碍，2.可找到自身抗原。3.可复制出相似的动物模型,用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移等。4.病情转归与自身免疫应答强度密切相关。5.反复发作和慢性迁延。6.有遗传倾向。7.部分自身免疫性疾病易发生于女性。病理性自身抗体的特点：受抗原刺激而产生；多为IgG类；特异性强；与自身抗原亲和力高。自身攻击性T细胞的特点：可在器官特异性AID组织中被分离；将其传输给健康受者，可引起相应的AID；从受者病变器官可分离出同样的自身反应性T细胞。耐受分离：口服抗原，经胃肠道诱导派氏集合淋巴结及小肠固有层B细胞，产生分泌型IgA，形成局部黏膜免疫，但却致全身的免疫耐受，为“耐受分离”自身免疫耐受及机制：免疫系统无时无刻不与许许多多的自身抗原发生直接的接触，免疫系统的淋巴细胞并不因此而被激活并对自身抗原发生免疫反应。这种现象被称作自身免疫耐受。自身免疫耐受是通过中央和外周免疫耐受来实现和维持的。（一）中枢免疫耐受：在胚胎期及T、B细胞发育过程中，遇抗原所形成的耐受。T细胞和B细胞分别在胸腺和骨髓微环境中发育，进行隐形选择，表达自身抗原特异性受体的T以及B细胞凋亡，导致克隆清除，免疫耐受。胚胎期进入机体的外来抗原可以在宿主体内诱导淋巴细胞的，形成中枢免疫耐受。（二）外周免疫耐受：T、B免疫功能细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。1、克隆清除及免疫忽视。2、克隆无能及不活化，3、免疫调节：免疫调节细胞，信号转导，抑制性细胞因子，活化诱导的细胞死亡等。4、免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答：脑、眼的前房、睾丸、胎盘等免疫隔离部位。克隆清除：是指T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原有高亲和力，且组织特异自身抗原浓度高时，经APC提呈，可致此类T细胞克隆清除（clonaldeletion)。免疫忽视：若T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低，且组织特异自身抗原浓度很低时，经APC提呈，不足以活化相应的T细胞，这种自身应答T细胞克隆与相应组织抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生。克隆无能：也称为克隆失活，淋巴细胞的活化需要两种或两种以上的信号，除T、B细胞膜上的抗原受体同抗原多肽-MHC分子复合物结合作为第一信号外，还需要包括细胞表面粘附分子相互作用的协同刺激信号和细胞因子信号。否则T、B细胞仍不能被激活，而是处于无应答状态，即克隆无能状态。免疫调节：1、调节性T细胞(Treg)是主动维持自身免疫耐受的关键细胞：Th1/Th2/Th17细胞之间的相互调节。2、细胞因子的免疫调节作用(IL-7,IL-10,TGF-β，BAFF)。3、淋巴细胞(活化)状态的自身调节机制(ITIM,AICD)活化诱导的细胞死亡：已活化和扩增的T细胞克隆，在免疫应答的晚期通过活化诱导的细胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD)和被动细胞死亡（passivecelldeath,PCD）方式凋亡，从而控制免疫应答的强度，及时终止免疫应答和维持免疫耐受。AICD:活化的T细胞高表达FasL，通过FasL-Fas相互作用可诱导自身和旁邻表达Fas的T、B细胞凋亡。自身免疫应答的主要特点1、靶分子的多样性：同一器官中的多个分子成为自身免疫性体液和细胞自身免疫反应的靶分子。2、反应细胞的多样性：针对同一抗原的自身反应性淋巴细胞并非单克隆或者寡克隆。3、自身免疫应答同时包括初级与次级免疫反应。4、针对外来抗原的免疫应答在抗原被清除后即行停止、恢复免疫稳态。而自身免疫应答一旦被启动，自身抗原成为免疫应答持续进行的驱动力。自身免疫病发病机制（一）抗原方面的因素：1.免疫隔离部位抗原的释放：例如因输精管结扎术，精子可释放血，眼外伤导致伤侧眼球晶状体释放。2.自身抗原的改变：物理因素、化学因素、生物学因素，导致：暴露新的抗原决定簇；抗原发生构象改变；抗原修饰或降解，成为具有免疫原性的肽段；外来半抗原与自身蛋白结合变成了完全抗原。3.分子模拟：有些微生物与人的细胞或细胞外成分有相同或类似的抗原表位，感染人后激发的针对微生物抗原的免疫应答，也能攻击含有相同或类似表位的人体细胞或细胞外成分。（二）免疫系统方面的因素：1.免疫耐受缺陷，AIRE。2.MHC-II类分子的异常表达。3.免疫忽视的打破，4.免疫调节异常：调节性T细胞的功能异常；共刺激分子或活化诱导的细胞死亡发生障碍。6.淋巴细胞的多克隆激活；7.表位扩展（三）遗传方面的因素：1.HLA等位基因的基因型和人类自身免疫性疾病的易感性。2.与自身免疫性疾病发生相关的其他基因。3.性别与某些自身免疫性疾病的发生相关。HLA与自身免疫病相关原理的假说1、HLA基因与导致自身免疫病的基因连锁不平衡。2、不同HLA分子对胸腺内Ｔ细胞阳性及阴性选择的影响。致病TCR依赖HLA分子进行阳性选择。3、某些HLA分子具有较强的递呈自身抗原的能力，呈递外源或自身的致病抗原肽。4、HLA分子作为致病微生物的受体。非MHC基因与自身免疫病易感性：自身免疫病的发生是多个基因与环境因素相互作用的结果，IDDM、SLE、RA和MS等每种自身免疫病相关的基因至少在15个以上。基因与自身免疫性疾病相关性的一般规律如下：1、任何一种自身免疫病的易感性都受多个基因的影响；2、有些基因与多种自身免疫病易感性有关；3、人类自身免疫病易感基因分布于不同染色体上至少18个基因群内；4、自身免疫病易感基因与非免疫系统疾病的易感性基因之间在分布上没有相关性；5、不同种属哺乳动物的自身免疫病易感基因之间有诸多相似之处。影响自身免疫病发病的主要因素年轻；雄激素；无易感基因；避免微生物感染；清新的环境；少有组织损伤；良好的饮食习惯；好运气。高龄；雌激素；易感基因组合；诱病微生物感染；环境因素（紫外线，化学污染等）；不良饮食习惯；组织损伤；运气不佳。自身免疫病的组织损伤机制：AID是由自身抗体和/或自身反应性T细胞攻击破坏自身细胞和组织所致。AID中自身组织损伤的机制类似于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应1.自身抗体介导组织损伤Ⅱ型超敏2.自身抗原-抗体复合物介导组织损伤[Ⅲ型超敏反应]。3.自身反应性T细胞介导组织炎性损伤[Ⅳ型超敏反应]。自身反应性T细胞在多种AID（尤其是器官特异性AID）的免疫损伤中起重要作用。举例1、①抗血细胞表面抗原抗体引起的AID：ITP②康细胞表面受体抗体引起的AID：Graves病③细胞外抗原的自身抗体引起的AID：抗基底膜IV型胶原。2、自身抗体-免疫复合物沉淀：SLE。3、CD8+CTL和Th1都可对自身细胞进行攻击，引起自身免疫病，Th1细胞引起急性或慢性炎症，如多发性硬化症。自身免疫病举例：毒性弥漫性甲状腺肿、恶性贫血、重症肌无力、干燥综合症、类风湿、狼疮自身免疫病的防治原则1.预防和控制微生物感染。2.对症治疗：抗炎疗法：应用皮质激素、水杨酸制剂、前列腺素抑制剂及补体拮抗剂等可抑制炎症反应，从而减轻AID症状。替代治疗：对由于自身免疫而致某些具有重要生理作用的物质减少的AID，可进行替代疗法。胸腺切除和血浆置换：SLE，重症肌无力。3.非特异性免疫抑制治疗：抑制细胞代谢：硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤等抑制细胞代谢的药物。免疫抑制剂：环胞菌素A(CsA)和FK506。4、抗T、B细胞治疗。5、.阻断TCR与MHC分子/自身抗原肽特异性结合的多肽。6、阻断协同刺激信号。7.应用细胞因子及其受体的抗体或阻断剂：Thl细胞和Th2细胞功能失衡参与自身免疫病发生，故应用细胞因子纠正Th1/Th2细胞偏移有可能治疗AID。8、口服自身抗原诱导耐受：口服抗原易诱导免疫耐受，可用于预防或抑制AID发生9.同种异体造血干细胞移植：由于自身免疫病的发生与患者免疫细胞异常有关，故借助同种异体造血干细胞移植以重建患者的免疫系统，有可能治愈某些自身免疫病。T细胞的发育及其研究进展（一）骨髓幼稚细胞进入胸腺后，在胸腺中发育成为成熟T细胞，再进入外周血中，胸腺结构上分为较致密的皮质和较疏松的髓质，主要包含胸腺基质细胞（包含皮之中的胸腺表皮细胞TEC和髓质中的树突状细胞DC）及发育中的T细胞（即胸腺细胞），胸腺基质细胞还担当着抗原提呈细胞的作用（APC），其发育基质包含以下四个要点：1、表面标记分子的变化：CD3的变化规律是从幼稚细胞的不表达，到低表达，再到成熟细胞的高表达；CD4及CD8：开始双阴性，CD4-CD8-，到双阳性CD4+CD8+，最后单阳性，CD4+CD8-或CD4-CD8+。2、基质细胞的作用：基质细胞包括TEC和DC，他们在T细胞发育过程中发挥抗原提呈细胞的作用，将抗原肽成递给T细胞抗原受体（TCR）。3、TCR基因重排：外周抗原的多样性要求TCR具有多样性，而TCR的多样性是依靠T细胞TCR基因重排实现的。4、阳性选择和阴性选择：阳性选择筛选出有功能的T细胞，不能识别抗体的T细胞凋亡；阴性选择去除掉对自身抗原起免疫反应的T细胞，免除自身免疫反应，可用亲和力学说来解释，即亲和力过高或过低的T细胞都将凋亡，只留下亲和力适中的T细胞。（二）研究进展：最新研究表明，TEC含有与激素代谢相关的酶CypIIAI，TEC细胞很有可能具有分泌糖皮质激素的作用，激素通过调控细胞核控制细胞行为，糖皮质激素对胸腺细胞和T细胞具有重要的免疫调节影响。糖皮质急速的异位产生区已被证明在胸腺上皮细胞TEC。但在胸腺细胞动态平衡中的作用存在争议。生理糖皮质激素水平直接参与控制胸腺细胞和T细胞的池的大小。文献：在正常与压力环境下，可在胸腺中发现不同的胸腺细胞亚群，可能GC对其的影响不同；在胸腺中，GC促进胸腺细胞的凋亡，但对胸腺细胞群的增至并无影响。糖皮质激素及其受体在T细胞发育中的作用糖皮质激素GC通过与胞浆中的糖皮质激素受体GR结合，一起入核直接或间接的调控转录，发挥多种生物学功能，被激活的GR可以正性和负性的调控基因的表达，大多数细胞都可以表达GR，包括胸腺细胞和淋巴细胞，所以GR水平是决定细胞对糖皮质激素敏感性的重要因素之一。1、在胸腺中，糖皮质激素促进胸腺细胞凋亡，但对胸腺细胞群的增值并无影响。2、在小鼠胸腺中，基本水平的GC促进幼鼠早期胸腺细胞的发育，但是由于压力刺激产生的高水平GC将促进胸腺细胞凋亡。3、因为糖皮质激素对CD8+T细胞影响较小（较高的表达存活因子bcl-2），但对CD4+T细胞的影响较大，所以糖皮质激素参与CD4：CD8细胞比例的调节。4、CD5表达是TCR与MHC结合转录活化信号中的一个指标，在流式细胞中发现，若抑制GC合成，则表达CD5的双阳性细胞显著增高，可见GC对胸腺细胞有免疫抑制作用，及抑制TCR及其他受体系统转导的信号，来控制T细胞和胸腺细胞的存活。5、糖皮质激素也参与T细胞库的建立，改变T细胞系对糖皮质激素的敏感性将导致T细胞对自身反应肽-MHC复合物的亲和力的改变，这将导致人体一些免疫疾病的产生，如自身免疫病及T细胞反应缺陷。致病菌如何逃避免疫监视（一）病毒：1、抗原变异（抗原漂移）2、抑制病毒抗原的处理及呈报。3、抑制或破坏免疫系统的组成部分。（二）细菌：1、通过细菌表面抗原的变化来逃避免疫反应，淋球菌和大肠杆菌可以通过不断变化在细菌胞壁上的表面抗原来逃避机体所产生的