质子泵抑制剂的异同

质子泵抑制剂的异同2009.12.09一、质子泵(protonpump)：1、质子泵定义：三类：P-type、V-type、F-type。P-type：载体蛋白利用ATP使自身磷酸化(phosphorylation)，发生构象的改变来转移质子或其它离子，如植物细胞膜上的H+泵、动物细胞的Na+-K+泵、Ca2+离子泵、H+-K+ATP酶。P型质子泵：存在真核生物的细胞膜。特点：转运H+过程涉及磷酸化和去磷酸化。质子泵又称胃酸泵，其实质为H+-K+-ATP酶，是胃分泌H+的最终共同途径，它存在于胃壁细胞的光面管泡及分泌小管的细胞膜。可逆性ATP酶，能在借助ATP降解供能逆着膜两侧H的电化学势差而主动地进行H+、K+交换，将H+由内腔转运到外腔，即特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。2、质子泵与胃酸分泌（具体）胃液中H+的最大浓度可达150mmol/L，比血液中H+的浓度高三、四百万倍，因此，壁细胞分泌H+是逆着巨大的浓度梯度进行的，需要消耗大量的能量，能量来源于氧代谢。泌酸所需的H+来自壁细胞浆内的水。水解离产生H+和OH-，凭借存在于壁细胞上分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶的作用，H+被主动地转运入小管腔内。壁细胞分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶又称质子泵（protonpump）或称酸泵。H+-K+交换是壁细胞质子泵区别于体内任何其它细胞上的质子泵的显著特征。H+、K+-ATP酶每催化一分子的ATP分解为ADP和磷酸所释放的能量，可驱动一个H+从壁细胞浆进入分泌小管腔和一个K+从小管腔进入细胞浆。H+的分泌必须在分泌小管内存在足够浓度的K+的条件下才能进行。已知壁细胞内含有丰富的碳酸酐酶，在它的催化下，由细胞代谢产生的CO2和由血浆中摄取的CO2可迅速地水合而形成H2CO3，H2CO3随即又解离为H+和HCO3。这样，在H+分泌后，留在细胞内的OH-便和由H2CO3解离的H+结合而被中和，壁细胞内将不致因OH-的蓄积而使pH升高。由H2CO3产生的HCO3则在壁细胞的底侧膜，与CI-并换而进入血液。因此，餐后与大量胃酸分泌的同时，血和尿pH往往升高而出现“餐后碱潮”。与HCO3交换而进入壁细胞内的CI-则通过分泌小管膜上特异性的CI-通道进入小管腔，与H+形成HCI。3、两个作用位点及开发药物：胃壁上有刺激H+分泌的H2受体和专门运输H+的质子泵，它们各司其职，分泌充足的胃酸以促进食物的消化。但由于胃酸的分泌还受到神经、内分泌等因素的影响，因此胃酸的分泌常会失常，在胃内没有食物的情况下，过量的胃酸分泌使胃一直处于酸性环境中，长此以往，易引发胃黏膜溃疡、糜烂，甚至胃出血。胃酸反流使与胃相毗邻的食管也难逃厄运，引起以烧心感为主要症状的胃食管反流病（GERD）。消化性溃疡和胃食管反流病都属于胃酸相关疾病。①、H2受体拮抗剂，如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等，是较早使用的抑酸剂（20世纪80年代普及），在当时被认为可以提供安全、有效的抑酸作用，然而不久就发现，由于影响H2受体的因素较多，患者个体的差异性较大，在用H2受体拮抗剂治疗消化性溃疡时易出现泌酸反跳现象和耐受性不佳等问题。②、质子泵抑制剂：(protonpumpinhibitor,PPI)（20世纪90年代的研究重点）PPI是特异性抑制H+／K+-ATP酶活性的药物，更直接地抑制胃酸分泌的最终环节，PPI抑制中枢或外周介导的胃酸分泌，无论对基础胃酸分泌还是各种形式的应激性胃酸分泌，都可产生有效的抑制作用，抑酸完全、作用强、抑制酸的时间久，疗效显著优于其他抑酸剂（抑酸能力大大超过H2受体拮抗剂(H2-RA)等所有传统抑酸药，从而使消化性溃疡病的治愈率也提高了近20%左右），同时解决了耐受性等诸多问题。PPI均为弱碱性苯并咪唑类化合物（抑制H+／K+-ATP酶的药物必须具有3个结构部分：吡啶环、SO基和苯并咪唑环。目前几种上市的PPIs多为苯并咪唑类衍生物，它通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能）。PPI原药活性极小，在肠道吸收入血后转运至胃黏膜壁细胞，最后到达分泌小管和泡腔，该处强酸性（pH1），与H+结合质子化后带有正电荷，不能再反弥散进入细胞膜而局部聚集，在酸作用下进一步形成活性产物次磺酸和次磺酰胺，再与质子泵半胱氨酸的SH基特异性结合，脱水偶联形成一个不可逆的共价二硫键，从而抑制该酶的H+／K+转运机制，不可逆地使酶失活，发挥抑制酸分泌作用，直到新的质子泵产生，壁细胞才恢复泌酸功能，因此PPI的药效比血浆药物半衰期长，通常每天用药1次，药效可持续24h。二、质子泵抑制剂的异同自1988年第一个PPI奥美拉唑上市以来，全球已有8个PPI产品上市。质子泵抑制剂己成为胃酸相关性疾病治疗的主要药物。这些PPI产品上市的详细情况请见表。表全球已上市的PPI和酸泵抑制剂产品通用名/英文名商品名开发公司首次上市国家首次上市时间第一代奥美拉唑/omepramzole洛塞克/Losec瑞典AstraHassie瑞士1988兰索拉唑/lansoprazole达克普隆（Takepron）日本Takeda法国1991泮托拉唑/pantoprazole泰美（Pantotoc）德国BykGulden德国1994新一代雷贝拉唑/rabeprazole波利特（Pariet）日本Eisai日本1997埃索美拉唑/esomprazole耐信(Nexium)美国AstraZenca英国2000Revaprazan（酸泵抑制剂）Rebanex韩国Yuhan韩国2007艾普拉唑/Ilaprazole壹丽安（Aldenon）韩国Il-Yong(丽珠集团获得知识产权)中国2008右兰索拉DexlansoprazoleKapidex日本Takeda美国2009（一）第一代PPI的开发1、奥美拉唑（omepramzole）钠、镁第一个用于临床的苯丙咪唑类PPI，为外消旋混合物（R型和S型两种光学异构体1：1的混合物），为单烷氧基吡啶化合物，与质子泵有两个结合部位。脂溶性。①、服药2h后血浆浓度达高峰，半衰期约0.5－1h？。单剂量的生物利用度为35%，多剂量生物利用度增至60%。口服后，2小时内排泄约42%，96小时从尿中排出总量的83%。②、对基础及刺激后的胃酸分泌都有作用，而与刺激物类型无关。对组胺、五肽胃泌素及刺激迷走神经引起的胃酸分泌有明显的抑制作用，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。③、可口服或静脉给药。治疗十二指肠溃疡，每日1次，每次20mg，疗程2~4周。治疗卓-艾综合征，初始剂量为每日1次，每次60mg。90%以上患者用20~120mg/d即可控制症状。如剂量大于80mg/d，则应分2次给药。治疗反流性食管炎剂量为20~60mg/的。治疗消化性溃疡出血，静脉注射，1次40mg，每12小时1次，连用3天。奥美拉唑作为高效抑酸剂，近期疗效十分显著，用药后几乎100%的症状得到控制，溃疡愈合，然而远期疗效不佳，复发率高，临床实践证明，治疗后一个疗程，1年内复发率在40%～80%。④、奥美拉唑的不良反应报道最多的为视觉及听觉障碍。其次为消化系统不良反应，平均发生率为3%，还有头痛、耳鸣等中枢神经不良反应，发生率在5%。其他有血液系统不良反应的报道。对肝脏的毒性有血清氨基转移酶及碱性磷酸酶一过性升高的报告。动物实验表明，长期服用奥美拉唑，可引起肝脏重量增加，用本品400μmol·L-1·d-1的剂量，2年后约有8%的雌性鼠可发生肝脏新生物或增生性结节。另据国外报道，服用该药后，人P4501A2免疫活性蛋白及P4501A1酶的活性显著增高，出现严重暴发性肝衰竭。因此，肝脏严重受损者更不宜长期用药。奥美拉唑另一异乎寻常的现象是，长期用药的病人中发生了萎缩性胃炎，他们的胃似乎有“加速衰老”的表现。长期使用可能引起高胃泌素血症，也可能导致维生素B12缺乏。动物实验表明奥美拉唑可引起胃底部和胃体部肠嗜铬细胞增生，长期用药可能发生胃部类癌。为此治疗溃疡病的疗程不宜超过8周，特别是大剂量（40mg/日以上）长期（3个月以上）用药应予避免。为合理应用奥美拉唑，减少或避免不良反应，美国学者们推荐的“小剂量、短疗程”的疗法值得推广应用。⑤、因为本品可使胃内酸度下降，有些药物的吸收可能会有所改变。因此在用奥美拉唑或其它酸抑制剂或抗酸剂治疗时，酮康唑和伊曲康唑的吸收会下降。2、兰索拉唑（lansoprazole）兰索拉唑在吡啶环4位上有含氟（F3）的烷氧基（以三氟乙氧基为取代基）①、亲脂性较强，因而在酸性条件下，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用，可作用于质子泵的3个部位，结合位点比奥美拉唑多1个，生物利用率较奥美拉唑提高了30%。单剂给药后，平均半衰期为1.3～1.7h。本品半衰期虽短，但作用时间却很长，这可能是本品选择性进入壁细胞并在此长时间滞留所致。本品服药24小时后尿排泄率为13~14%。②、抑酸、细胞保护和促进溃疡愈合效果优于奥美拉唑，在抑酸分泌剂量时，有显著的预防黏膜损伤发生的作用，对醋酸所诱发的胃溃疡模型有明显的促进作用，效果优于奥美拉唑。动物实验表明，该化合物对大白鼠的酸分泌抑制作用比奥美拉唑强2～3倍。3、泮托拉唑（pantoprazole）钠泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物（在吡啶环4位上去甲基并与硫酸盐结合），具有选择性高、疗效好、低毒性的特点，被认为是一个很有前途的H+/K+-ATP酶抑制剂。①、在中性、弱酸性和酸性条件下比奥美拉唑更稳定。②、在壁细胞小管中转化为嗜硫的环状次硫酰胺，与膜表面的H+/K+-ATP酶第5、6节段的半胱氨酸作用，形成复合物使酶失活。泮托拉唑只与两个位于质子泵的质子通道上的半胱氨酸序列结合，而奥美拉唑和兰索拉唑还分别与质子通道外与抑制作用无关的半胱氨酸序列结合，因此，泮托拉唑对壁细胞的选择性作用比奥美拉唑更专一，与质子泵结合具有更高的选择性，在分子水平上比奥美拉唑、兰索拉唑作用更为准确，生物利用率比奥美拉唑提高7倍，为75%以上，血浆半衰期为1.18h。③、对细胞色素P450依赖酶的抑制作用非常弱，并有II期代谢途径，在与其他药物伍用时安全性和有效性均高于奥美拉唑或兰索拉唑。在代谢过程中有一个转硫基作用且对细胞色素P450依赖性酶的亲和力低，故抑制作用较弱，当与其他通过P450酶系代谢的药物伍用时，它的代谢途径可以通过第Ⅱ酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，它与其它通过该酶系代谢的药物间的相互影响较小。（目前已对卡马西平、咖啡因、地西泮、双氯芬酸、地高辛、乙醇、格列苯脲、美托洛尔、硝苯地平、苯丙香豆素、苯妥英、茶碱、华法林和口服避孕药等，均未发现与泮托拉唑有明显临床意义的相互作用）。④、泮托拉唑的线性动力学在肾功能不全、肝硬变患者或者老年患者身上不变，（有严重肾功能损害的患者服用泮托拉唑后，药物动力学效应无明显变化，因而无需调整剂量，甚至到肾功能衰竭的晚期亦如此。本品也可用于肝脏损伤的患者而不必作剂量的调整）。而奥美拉唑和兰索拉唑在肝功能不全患者和老年人身上显现生物利用度变化。⑤、临床试验表明，对十二指肠球部溃疡，泮托拉唑钠的愈合率高于奥美拉唑。多剂量研究结果表明，40mg泮托拉唑是治疗胃十二指肠溃疡和胃-食管反流性疾病的最佳剂量。如果需要使用大于40mg的剂量，本品则显示出明显优于奥美拉唑的药物动力学特点。本品无论单次、多次口服或静脉给药，均呈剂量依赖性的线性关系，因此每当调整药物剂量时，其药物动力学与药效学效应具有可预见性，而奥美拉唑则缺乏这种剂量依赖性线性关系。小结：第一代PPI抑制剂存在的不足和局限性①、优点：第一代PPI因为经济，花费少，目前已广泛应用于临床②、不足：在药动学及药效学方面局限性，包括起效缓慢、生物利用度低、半衰期短效果不持久，夜间酸突破、不稳定性，抑酸效果受给药时间及食物的影响、对CYP450酶的依赖性，药物的相互作用及疗效的个体差异等。第一代PPI因为可以引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹，所以临床应用有局限性。