警惕丙戊酸钠肝脏毒性2

警惕丙戊酸钠肝脏毒性丙戊酸钠是一种抗癫痫药，具有潜在的肝脏毒性。造成肝损害主要有以下几个方面：1.导致肝酶增加丙戊酸钠一方面破坏肝细胞，导致肝酶由细胞内释放人血；另一方面降低自由基清除，从而使自由基增加,自由基能破坏细胞膜结构，引起膜通透性增加，促使肝酶由肝细胞内释放入血。2.血氨升高在治疗剂量范围内(0．6～1．0g)，血氨浓度随用药量的增加而升高；当剂量1．0g时，血氨浓度显著升高。联用抗精神病药时升为更为明显，年幼者(≤2岁)多见。轻者无症状，重者可致意识障碍，甚至引起高血氨性脑病。机制是：肝脏的氨甲酰磷酸合成酶催化游离氨与活性CO2，生成了氨甲酰磷酸，最终生成尿素，经肾脏排泄。而丙戊酸钠抑制氨甲酰磷酸合成酶，阻断了游离氨的代谢途径。3.微囊状脂肪变性服丙戊酸钠的患者约80％会出现肝脏脂肪变性，可见肝细胞内有大量微囊状脂肪小滴，故称为微囊状脂肪变性。发生机制可能是：丙戊酸钠代谢物能够：①增加脂肪酸向肝细胞内转运；②抑制β-氧化而减少脂肪酸降解；③抑制载脂蛋白合成而减少脂质向肝细胞外转运。4.抑制β-氧化丙戊酸钠与巯基辅酶A结合而使后者失活，该辅酶是脂肪酸β-氧化的底物，其失活可使脂肪酸β-氧化难以进行，从而依次引起乙酰辅酶A和ATP生成减少，导致疲乏无力同时迫使丙戊酸钠由β-氧化途径转为由细胞色素P450代谢。而该代谢途径产物2一丙基-4-戊烯酸能反馈性抑制细胞色素P450，导致丙戊酸钠的蓄积中毒，加重肝损害。2014年3月，美国食品药品管理局（FDA）发布丙戊酸缓释胶囊（商品名：Stavzor）说明书修订信息，将严重肝毒性加入了黑框警告。在此前（2013年6月）的修订中，还对丙戊酸的致畸风险、宫内暴露后子代智商（IQ）降低风险进行了警告。修订中指出普通人群接受丙戊酸及其相关药物已有发生肝衰竭并导致死亡的病例。这些事通常在治疗最初的六个月内发生。在发生严重肝毒性之前可能会出现一些非特异性症状，如全身不适、乏力、嗜睡、面部浮肿、厌食和呕吐。在癫痫患者中也可能引发癫痫。应密切监测患者这些症状的发生。治疗前应进行血清肝功能检查，并在此后定期检查，尤其是治疗的最初6个月内。两岁以下儿童发生致死性肝毒性的风险显著增加，尤其是接受多种抗惊厥药、有先天代谢异常疾病、有重度癫痫伴智力低下以及器质性脑疾病的患者。此类患者在使用丙戊酸时应该非常谨慎，并作为单药治疗确保治疗的获益应大于风险。