肝硬化腹水的治疗指南

主页博客相册个人档案肝硬化腹水的治疗指南2006英国肝硬化腹水的治疗指南2008-07-1722:402006英国肝硬化腹水的治疗指南2006英国肝硬化腹水的治疗指南KPMoore,GPAithalGut，2006；55(SupplVI)：i1–vi121.0简介：腹水是肝硬化的主要并发症，10年随访的患者中发生率50％左右，腹水的发生对肝硬化的自然史是一个重要的标志，多与两年的50％的死亡率相关，并且提示治疗抉择中需要考虑肝移植。大多数(75％)的腹水患者患有肝硬化，其他包括恶性肿瘤(10％)、心率(3％)、结核(2％)、胰腺炎(1％)和其他少见疾病。在英国，肝硬化及其并发症的真实的发病率尚不清楚，死亡率已经由1993年的6/10万升高到2000年的12.7/10万。普通人群中大约4％存在肝功能异常，其中10～20％具有三个常见的慢性肝病(非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、慢性丙型肝炎)中的一种，10～20年后会进展为肝硬化。随着酒精性和非酒精性肝病的增多，预计之后不久肝病的负荷会急剧增加，肝硬化的并发症也会不可避免的增加。近年来肝硬化腹水的治疗发生了很多改变，本指南的目的是促进全英国一致的临床诊疗。本指南的资料来自广泛的文献搜索，包括随机对照研究、系统回顾、前瞻性/回顾性研究，有时也包括一些专家委员会的报告。推荐意见的分级参照牛津循证医学中心的证据分级标准，本指南预计每3年进行校正。2.0定义：以下概念参照国际腹水俱乐部的定义：不复杂的腹水：即腹水无感染，不会形成肝肾综合症，分级如下：1级(轻度)：腹水仅仅经超声检查探及；2级(中度)：腹水导致腹部中度的、对称的膨隆；3级(大量)：腹水导致明显的腹部膨隆。难治性腹水：即不能被动员，或者在治疗后(如治疗性腹腔穿刺)很快复发，包括两个亚型：①利尿剂抵抗型腹水：腹水对饮食钠盐限制和加强的利尿治疗无效(螺内酯400mg/d，呋塞米160mg/d，至少一周，钠盐限制低于90mmol/d，即5.2g盐/d)；②利尿剂难治型腹水：腹水治疗无效，因为利尿剂诱发的并发症使不能使用常规的有效剂量。3.0腹水形成的发病机制：腹水形成的发病机制的详细描述不在本指南的范围之内，有两个关键因素：水钠潴留和门脉高压(窦性)。3.1门脉高压的作用：门脉高压增加肝窦的静水压，使液体容易漏出至腹腔。没有肝硬化的窦前性门脉高压患者很少形成腹水。因此，孤立性慢性肝外门静脉闭塞患者或非肝硬化性门脉高压者(如遗传性肝纤维化)，不会形成腹水，除非由于消化道出血等原因导致肝功能损害。相反，导致窦后性门脉高压的急性肝静脉血栓形成通常伴有腹水形成。门脉高压是肝硬化肝脏结构改变的后果，使内脏血流量增加。胶原沉积的逐步增加和结节形成，改变了肝脏的正常血管结构，增加门脉血流的阻力。由于Disse间隙内的胶原形成，肝窦的扩张性减弱，从而对门脉系统的静水压产生影响，近年来的研究表明激活的肝星状细胞可以动态的调节肝窦张力，继而影响门脉压。肝窦内皮细胞组成一种极端的多孔膜，几乎对大颗粒完全通透，例如血浆蛋白。不过内脏毛细血管的孔径要比肝窦小50～100倍。因此，肝脏内经肝窦的渗透压梯度为0，而内脏循环为0.8～0.9(最大值的80％～90％)。该两极之间血浆渗透压梯度可以减少血浆白蛋白浓度改变对经微血管液体交换的影响。因此，旧的概念中腹水形成继发于血浆渗透压的降低的观点是错误的，血浆白蛋白对腹水形成速度的影响很小。门脉高压是腹水形成的决定性因素，肝静脉门脉楔压梯度＜12mmHg者很少产生腹水，为降低门脉压力进行的侧车门腔分流术常常可以缓解腹水。3.2水钠潴留的病理生理：水钠潴留的发生是由于“充盈不足”或“过度充盈”的经典解释过于简单，患者可表现为“充盈不足”或“过度充盈”的特征，取决于体位或肝病的严重程度。肝硬化患者肾功能不全和钠潴留的一个关键事件为全身血管扩张的发生，导致动脉有效容量的降低和高动力循环状态。机制尚未完全清楚，可能包括：NO的合成，前列环素，血浆胰高血糖素、P物质或降钙素基因相关肽的浓度。不过，血流动力学改变余体位有关，Bernardi的研究表明心房利钠肽随体位发生显著改变，全身血流动力学也会发生类似变化。不过，肝硬化时有效动脉容量降低的证据仍有争议。目前认同的是在平卧位时以及在动物试验中，存在心排出量增加和血管扩张。肝硬化肾血管收缩的发生部分是一种内环境稳定性反应，包括肾脏交感神经活性升高和肾素－血管紧张素系统激活，在血管扩张时以维持血压。肾血流减少会导致肾小球滤过率降低，继而钠的转运和排泄减少。肝硬化多与近端及远端肾小管的钠重吸收增加有关，远端肾小管重吸收增加系由于循环醛固酮浓度升高。不过，一些腹水患者血浆醛固酮浓度正常，提示远端肾小管钠重吸收增加可能因为肾脏对醛固酮的敏感性增加或者其他未明确的原因。在代偿期肝硬化患者，钠潴留可以发生在没有血管扩张和有效低血容量者，肝窦型门脉高压可以减少肾脏血流量，即使在缺乏全身血流动力学改变的情况下，提示肝肾反射的存在。除了全身血管扩张外，肝病和门脉高压的严重程度同样归因于肝硬化患者钠处理能力的异常。4.0诊断：4.1初始调查：通过病史和查体常常就可以发现腹水的很明显的病因，更重要的是明确诊断。不能想当然的认为酗酒者即有酒精性肝病。入院时必须的检查包括诊断性腹腔穿刺，测定腹水的白蛋白和总蛋白、腹水白细胞计数和培养、腹水淀粉酶、当怀疑恶性肿瘤时应该行腹水细胞学检查。其他检查包括腹部超声，血液学检查如尿素氮、电解质、肝功能、凝血酶原时间和全血细胞计数。4.2腹腔穿刺：最常用的穿刺点为脐侧15cm左右，注意避开肿大的肝脾，常为腹部的左右下限。腹壁上下动脉多在脐侧并走向腹股沟中点，应注意避开。单纯的诊断性穿刺只需要10～20ml腹水。穿刺的并发症腹壁血肿的发生率大概1％，更严重者如腹腔内出血或肠穿孔的发生率更低，＜1/1000。凝血机制异常者不是腹穿的禁忌症，大部分肝硬化腹水患者具有凝血酶原时间延长和一定程度的血小板减少症。没有证据支持在腹穿前使用新鲜冰冻血浆，尽管当血小板严重减少时(＜40000)，大多数临床医师会输注混合血小板以减少出血风险推荐：对腹水患者应正式告知行诊断性或治疗性腹腔穿刺(证据级别：5；推荐：D级)4.3腹水检查：4.3.1腹水白细胞计数和培养：所有患者应该筛查是否存在自发性细菌性腹膜炎(SBP)的存在，占在以肝硬化腹水入院患者的大概15％。腹水白细胞数＞250/mm3(0.25*109/L)，没有内脏穿孔或炎症时即可诊断SBP。肝硬化腹水的红细胞数多＜1000/mm3，血性腹水(＞50000/mm3)在肝硬化者发生率约2％。肝硬化伴血性腹水的患者中大概30％为肝癌。不过有50％的血性腹水患者找不到病因。腹水Gram氏染色价值和帮助不大，分枝杆菌涂片的敏感性不高，培养的敏感性约为50％。许多研究表明在SBP患者，把腹水注入血培养瓶内，得到的微生物培养阳性率为72～90％，而使用无菌的容器仅为40％。4.3.2腹水蛋白和腹水淀粉酶：传统上以腹水蛋白浓度25g/L为界把腹水分为渗出液和漏出液，主要用于区分腹水的原因，如恶性肿瘤常常为渗出液而肝硬化常为漏出液。不过在临床实践中常会产生错觉。血清－腹水蛋白梯度(SA-AG)则优于上述分类，准备率可达97％(表1)。SA-AG≥11g/LSA-AG＜11g/L肝硬化恶性肿瘤心功能衰竭胰腺炎肾病综合症结核腹水淀粉酶高即可诊断胰源性腹水，在临床怀疑胰腺炎时应该检测腹水淀粉酶。4.3.3腹水细胞学检查：腹水细胞学检查的阳性率仅为7％，不过诊断恶性腹水的准确率为60～90％，特别在测试数百毫升腹水时应该使用离心浓缩技术。临床医师应该和细胞室在腹穿前讨论需要的腹水量，不过，腹水细胞学不应该作为原发性肝癌的主要的诊断选择。推荐：腹水的首次检查应该包括血清腹水白蛋白梯度，价值优于腹水总蛋白(证据级别：2b；推荐：B级)；临床怀疑胰腺疾病时应测定腹水淀粉酶(证据级别：4；推荐：C级)腹水应在床边注入血培养瓶内，在显微镜下行白细胞计数(证据级别：2a；推荐：B级)5.0治疗：5.1卧床休息：在肝硬化腹水患者，直立体位推测与肾素－血管紧张素－醛固酮系统和交感神经系统激活有关，导致肾小球滤过率和钠排泄降低，对利尿剂的反应减弱。这种反应甚至强于中等度的体育锻炼。以上证据强烈建议患者在利尿剂治疗的同时应该卧床休息。不过，尚无临床研究证实卧床后利尿剂的疗效增加，较少住院时间。由于卧床可能导致肌肉萎缩及其他并发症，甚至延长住院时间，因此对无并发症的腹水患者不作常规推荐。推荐：卧床休息不推荐作为腹水的治疗(证据级别：5；推荐：D级)5.2限盐饮食：单独的限盐饮食可以在10％的患者产生负性的钠平衡，限钠可以减少利尿剂的需求，腹水缓解加速，缩短住院时间。过去，饮食中的盐常限制在22或50mmol/d，这样的饮食常导致蛋白质营养不良，预后不佳，目前已不作为推荐。典型的英国餐每天含有150mmol的钠，其中15％为添加的盐，70％为已加工的食品。饮食中盐的限制应该在90mmol/d(5.2g)左右，采用非添加盐的饮食，避免预先加工过的食品(如馅饼)。营养学家的指导和宣传传单可以帮助指导患者及其亲属如何面对限盐饮食。一定的药物，尤其泡腾片制剂，盐的含量较高。静脉使用的抗生素通常含有2.1～3.6mmol/g的钠，静脉使用的环丙沙星则在200ml中含有30mmol的钠。尽管通常对腹水患者应该避免输注含盐的液体，但也有例外，如发生肝肾综合症或伴严重的低钠血症的肾功能损伤者，往往需要给予晶体液或胶体液进行扩容治疗。对于肝肾综合症者，国际腹水俱乐部推荐输注生理盐水。推荐：食物中盐的限制应该为非添加盐的饮食，90mmol/d(5.2g/d)(证据级别：2b；推荐：B级)5.3限水的作用：限水对腹水的消退有益还是有害尚无研究，大多数专家同意对无并发症的腹水限水作用不大。不过在许多中心，限水对腹水伴低钠血症者已经成为标准的临床实践。对这些患者的最佳治疗仍有争议，目前仍不知道最佳方案。大多数肝病学家对这些患者严格限水，基于我们对低钠血症的发病机制的理解，这样治疗可能无益，会加重有效血容量不足的严重程度，促进抗利尿激素(ADH)的非渗透性分泌，导致循环ADH的进一步升高，肾功能下降。肝硬化腹水中25～60％发现存在自由水清除率受损，发生自发性低钠血症。因此，一些肝病学家建议加强血浆扩容，抑制ADH释放的刺激。需要进一步研究最佳的治疗手段。新出现的证据支持使用特异性的血管加压素Ⅱ受体拮抗剂来治疗稀释性低钠血症，是否能改善总体的发病率和死亡率尚不明确。重要的是对正在等待肝移植患者应该避免严重的低钠血症，因为后者会在手术时因为液体复苏而导致脑桥中央髓鞘溶解的风险增大。5.4利尿剂治疗期间低钠血症的处理：5.4.1血钠≥126mmol/L：对于血钠≥126mmol/L的腹水患者，如果肾功能在利尿剂使用期间没有恶化则不需要限水，利尿剂可以继续放心使用。5.4.2血钠≤125mmol/L：对于中等度低钠血症(121～125mmol/L)，是否需要停用利尿剂仍有争议。但对于血钠≤120mmol/L者，均主张停用利尿剂。如果血肌酐显著升高或者＞150μmol/L，推荐进行扩容治疗。佳乐施(Gelofusine)、尿素交联明胶(haemaccel)和4.5%白蛋白液的钠浓度均与生理盐水相当(154mmol/L)，可能会加重钠潴留，不过我们认为对肾功能正常的腹水患者是合适的，效果要优于那些可能会发生不可逆肾功能衰竭的患者。对于伴严重低钠血症的临床上血容量正常者，自由水清除率降低但目前未服用利尿剂，或者血肌酐正常者，限水应该慎重。推荐：血钠126～135mmol/L，血肌酐正常，继续利尿剂治疗，观察血电解质，不需限水；血钠121～125mmol/L，血肌酐正常，国际上的意见是继续利尿剂治疗，本指南建议终止利尿剂治疗，或者采取更谨慎的方法；血钠121～125mmol/L，血肌酐升高(＞150μmol/L或＞120μmol/L并且仍在升高)，停止利尿剂，并给予扩容治疗；血钠≤120mmol/L，停止