肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南

肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南一、概述门脉高压症是指门静脉压力增加，门静脉系统血流受阻和/或血流量增加，导致门静脉及其属支血管内静力压升高，伴侧支循环形成的一组临床综合征，包括腹水、肝性脑病、食管胃底静脉曲张出血（Esophegealvaricealbleeding,EVB）等。其中，食管胃底静脉曲张出血的病死率最高；因此，食管胃底静脉曲张及出血的预防和治疗尤为重要。肝硬化门脉高压症是我国临床常见病，预后较差，不同地区及医院临床处理方法差别较大，也不规范。为了使这些患者最大程度的延长生存时间，提高生活质量，获得最好的治疗效果，参考国内外有关肝硬化门脉高压症食管胃静脉曲张出血的共识和指南，就基本概念、诊断治疗原则等，制定我国肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南。本指南只是为临床医生提供一个参考性意见，提供一个对大多数病人比较适合的诊疗方案。同其它指南一样，不是要代替医生自己的临床判断，不是强制性的标准。也不可能包括或解决肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张出血诊治中的所有问题。由于肝硬化门脉高压研究进展迅速，本指南将根据需要不断完善和更新。二、基本概念与共识1．门脉高压症的治疗目的(1)控制急性EVB；(2)预防食管胃底静脉曲张首次出血或再次出血，预防分为两个层次：一级预防主要针对首次出血，二级预防主要针对再出血；（3）改善肝脏贮备功能。2．基本概念(1)静脉曲张出血的诊断：内镜（EsophagogastroduodenoscopyEGD）检查（出血24-48小时内）是唯一可靠的诊断方法。内镜下可见静脉曲张活动性出血(渗血、喷血)；曲张静脉上有“白色血栓头”；曲张静脉表面有血凝块；曲张静脉有血栓或血痂形成；或者静脉曲张患者没有其他潜在的出血部位[1]，内镜下除曲张静脉外，无其他病灶。食管胶囊内镜是诊断食管胃静脉曲张的一项新的检查手段，有可能替代EGD检查，最近的初步研究显示，食管胶囊内镜是诊断食管静脉曲张的一项安全而耐受良好的方法[3]，但其敏感性尚未确立。(2)出血控制失败的定义：72h内出现以下表现之一者，定义为继续出血。①6h内输血4单位以上，生命体征不稳定(收缩压＜70mmHg,心率＞100次/分或心率增加＞20次/分；②间断呕血或/和便血；收缩压降低20mmHg以上或心率增加＞20次/分；继续输血才能维持Hb稳定；③药物或内镜治疗后新鲜呕血或便血超过2h；在没有输血的情况下，Hb下降3g/dl以上。④需要改变原治疗方法。(3)静脉曲张再出血的定义：①出血控制后再次有活动性出血的表现：呕血或/和便血；收缩压降低20mmHg以上或心率增加＞20次/分；在没有输血的情况下，Hb下降3g/dl以上；②早期再出血：出血控制后72h～6月内出现活动性出血；③迟发性再出血：6月后出现活动性出血。三、静脉曲张的自然史胃食管静脉曲张为最常见的门体侧枝循环，容易破裂导致大出血，为肝硬化最致命的并发症。静脉曲张及其出血主要来自于门脉高压。国外研究显示(国内尚无资料)肝脏贮备功能及肝静脉压力梯度(HepaticVenousPressureGradient,HVPG)是决定EVB的重要因素，HVPG的正常值为3-5mmHg，如果HVPG10mmHg，肝硬化患者不发生静脉曲张；如果HVPG12mmHg，可控制门静脉高压相关的并发症，肝硬化伴胃食管静脉曲张患者的HVPG至少为10～12mmHg。因此，理论上讲，长期用药持续降低门脉压力，可能减少门脉高压症相关并发症的发生率，但目前仍无理想的预防与治疗方法。胃食管静脉曲张可见于平均50％左右的肝硬化患者，与肝病的严重程度密切相关，ChildA级患者发生静脉曲张为40％，而ChildC级者为85％。原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者可在病程早期即发生静脉曲张及出血，甚至在没有明显的肝硬化形成前。有报道丙型肝炎和桥接纤维化的患者中,16％存在食管静脉曲张。没有静脉曲张的患者以每年8％的速度发展为静脉曲张，能否发生的最强的预测因子为HVPG＞10mmHg。小的静脉曲张也以每年8％的速度发展为较大直径的曲张静脉。失代偿期肝硬化(ChildB/C级)、酒精性肝硬化和曲张静脉表面存在红色征与曲张静脉的直径增大相关。静脉曲张出血的年发生率为5～15％，最重要的预测因子为曲张静脉的直径大小，其他包括失代偿期肝硬化和红色征。尽管40％的患者的食管静脉曲张出血可以自发性停止，尽管过去数十年间治疗手段得到了改善，6周内的病死率仍可达20％左右。出血24小时内患者如果HVPG＞20mmHg，与压力较低者相比，入院一周内早期再出血的高风险率或止血失败率为83％vs.29％，1年病死率为64％vs.20％。后期的再出血率在未治疗的患者约为60％，大部分发生在首次出血后的1～2年内。曲张静脉壁的张力可能为决定破裂的主要因素。血管直径是张力的决定因子之一，在相同的张力下，直径越大，越容易破裂。其次为曲张静脉内压力，与HVPG直接相关。因此，HVPG下降会导致曲张静脉壁的张力降低，从而减少破裂出血的风险。事实上，HVPG低于12mmHg者不会发生静脉曲张出血，HVPG从基线值下降超过20％者，再出血的风险也会显著下降。HVPG降低到12mmHg以下或比基线值下降至少20％的患者(“HVPG应答者”)，不仅静脉曲张出血复发的机会减少，而且发生腹水、肝性脑病和死亡的风险均会降低。与食管静脉曲张相比，胃静脉曲张发生率不高，可见于5%～33％的门脉高压患者，报道2年的出血发生率约25％，胃底静脉曲张者的出血发生率较高。出血的风险因素包括胃底静脉曲张的大小(粗大者＞中等者＞细小者，分别定义为＞10mm、5～10mm和＜5mm)、Child分级(C级＞B级＞A级)以及红色征。胃静脉曲张的分类建立在与食管静脉曲张的关系上以及在胃内的定位。食管胃静脉曲张（GastroesophagedvaricesGOV）是食管静脉曲张的延伸，可分为3型：最常见的是1型（GOV1）静脉曲张，显示连续的食管胃静脉曲张沿胃小弯延伸至胃食管交界处以下2－5cm，这种静脉曲张较直；该型被认为是食管静脉的延伸，其处置方法与食管静脉曲张相类似。2型（GOV2）胃静脉曲张沿胃底大弯延伸，超过胃食管结合部，通常表现更长、更迂曲和贲门部结节样隆起。临床发现存在既有向小弯侧延伸，又有向胃底延伸的曲张静脉，定义为3型（GOV3）[2]。孤立的胃静脉曲张（IsolatedgastricvaricesIGV）不伴食管静脉曲张，也分为2型。1型（IGV1）位于胃底，一般迂曲而交织，串珠样、瘤样、结节样等。2型（IGV2）位于胃体、胃窦或幽门周围，此型十分罕见。出现IGV1型胃底静脉曲张时，需除外腹腔、脾静脉栓塞。四、静脉曲张出血的一级预防目的是防止曲张静脉形成和进展、预防中-重度曲张静脉破裂出血，防止并发症发生，从而提高生存率。（一）不同程度静脉曲张的预防措施1.对无静脉曲张的患者，不推荐使用非选择性β-受体阻滞剂预防出血。无静脉曲张的代偿期肝硬化患者，建议每2-3年胃镜检查一次。对有小静脉曲张的患者，建议每1-2年胃镜检查一次。对于失代偿期肝硬化患者建议每年检查一次。多中心随机对照试验（RCT）显示非选择性β受体阻滞剂对无静脉曲张者并无益处[4]，治疗组和安慰剂治疗组发生静脉曲张或者静脉曲张出血的比例无统计学差异（39%vs40%），而且发生腹水、肝性脑病、肝移植、死亡的比例也无统计学差异。此外，治疗组的严重不良反应的发生率高于安慰剂组（18%vs6%）。2.对轻度(小)静脉曲张的患者[5][6]，如果出血风险较大（ChildB/C或者红色征阳性），推荐使用非选择性β-受体阻滞剂预防首次静脉曲张出血；如果出血风险不大，使用非选择性β-受体阻滞剂的长期益处并未得到证实。但要重视对原发病的治疗，如建议抗病毒和抗肝纤维化治疗等。对于轻度静脉曲张未接受β-受体阻滞剂的患者，应在1-2年复查胃镜。如果有肝脏失代偿的证据，应每年检测一次。3.对于肝硬化中/重度静脉曲张未出血的患者，如果出血风险较大（ChildB/C或者红色征阳性），推荐使用非选择性β-受体阻滞剂[7]或者内镜下套扎(EndoscopicvaricealligationEVL)治疗[8]来预防首次静脉曲张出血;如果出血风险不大（ChildA或者红色征阴性），推荐使用非选择性β-受体阻滞剂而不用内镜下治疗，对于那些对β-受体阻滞剂有禁忌症或者不耐受的患者，可以考虑内镜下套扎治疗,美国和欧洲的指南不推荐预防性使用硬化剂（EndoscopicsclerotherapyEIS）治疗。但对于儿童肝外型门脉高压食管静脉曲张15年的随访观察认为硬化疗法是理想、安全、有效的治疗措施41。有研究发现预防性硬化治疗可显著降低出血的发生率和死亡率42。另有研究认为预防性硬化治疗对肝功能B级和C级病人有利43。因此关于食管静脉曲张初级预防有待于进一步研究。（二）一级预防的药物1．非选择性β受体阻滞剂（1）药物及使用方法：普萘洛尔（心得安，萘心安）：起始10-20mgBid，渐增至最大耐受剂量，(国外推荐最大剂量160mg/d，国内尚无报道）；纳多洛尔（心得乐，萘羟心安）：起始20-40mgQd，渐增至最大耐受剂量，(国外推荐最大剂量160mg/d，国内尚无报道)，应长期使用。卡维地洛：具有α1作用的非选择性β受体阻滞剂，新近开始应用于门脉高压的治疗，其疗效有待深入研究。（2）禁忌症：窦性心动过缓、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心衰、低血压、房室传导阻滞、胰岛素依赖性糖尿病、外周血管病变、肝功能ChildC级、急性出血期。（3）不良反应：头晕、乏力、呼吸困难、性功能障碍。（4）应答达标标准：HVPG下降至12mmHg以下和/或基线水平下降20％。若不能测HVPG，则应使静息心率下降到基础心率的75％或静息心率达50－60次/min。2．硝酸酯类药物（1）药物及使用方法：分为短效：硝酸甘油，长效：二硝酸异山梨醇酯（消心痛）、5-单硝酸异山梨醇酯（ISMN，欣康）。用法:二硝酸异山梨醇酯可从30mg/d开始，ISMN从10mgbid开始，逐渐增至80mg/d。（2）副作用有头晕、头痛、耳鸣、恶心、心动过速等。（3）ISMN与套扎治疗、普萘洛尔比较，在预防首次出血方面，虽然死亡率无差别，但ISMN作用较差，而且副作用较多，因此不推荐单独使用。3．非选择性β受体阻滞剂+硝酸酯类药物加用ISMN后并不能进一步减少单用普萘洛尔患者的出血风险，而且联合用药组的副作用更多，因此不推荐常规使用，对非选择性β受体阻滞剂效果不佳的患者可加用硝酸酯类药物。4．其他可降低门脉压力的药物包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、螺内酯（安体舒通）等，但需大规模的研究验证。（三）病因治疗引起肝硬化的病因包括病毒性肝炎、酒精、胆汁淤积、自身免疫、遗传代谢性疾病、药物等。病毒（HBV、HCV）是我国肝硬化的主要病原。对于代偿期乙型肝炎肝硬化患者，HBeAg阳性，HBVDNA≥105拷贝/ml，HBeAg阴性者HBVDNA≥104拷贝/ml，ALT正常或升高，应接受抗病毒治疗。可选择的药物有核苷（酸）类似物如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和干扰素等(可参考最新慢性肝炎防治指南)。对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，只要HBVDNA阳性，均应抗病毒治疗，可使用核苷（酸）类似物[9]，并建议联合抗病毒治疗。对于代偿期丙型肝炎肝硬化患者，若HCVRNA阳性，应使用干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗[10]，并检测肝功能的变化，对失代偿期肝硬化，干扰素不宜使用。抗病毒治疗可减轻肝纤维化，降低门脉压力，从而起到预防静脉曲张发生或出血的作用，拉米夫定治疗后，伴随着肝功能的改善，有一半左右的患者食管静脉曲张减轻或消失[11]。而未进行抗病毒治疗的患者静脉曲张均加重。干扰素及利巴韦林治疗代偿期丙型肝炎肝硬化，获得病毒学应答者常伴肝纤维化程度减轻以及门脉压力降低[12]。其他原因的肝病也应进行针对性的病因治疗，以阻止肝硬化的进展，从而延缓门脉高压等并发症的出现。（