肝胆生化-肝功能衰竭-1-17.

1肝胆生化biochemistryoftheliver2一、概述肝脏—人体最大的腺体a.参与多种物质的代谢b.生物转化biotransformationc.分泌secretiond.排泄excretion3*组织结构与化学组成特点(表19-1)a.双重血液供应,丰富的血窦b.两条输出通路(肝V、胆道)c.丰富的酶类(尿素、酮体、生物转化)d.丰富的细胞器(线粒体,内质网)(肝A、门V)(扩大的毛细血管)物质交换分泌排泄保证活跃代谢功能足够能量合成蛋白质/酶特殊代谢4第一节肝脏在物质代谢中的作用*糖代谢*脂代谢*蛋白质代谢*维生素代谢*激素代谢*能量代谢theliverrolesinmetabolismcarbohydratelipidsproteinsvitaminshormoneenergy5肝脏为维持血糖浓度的恒定提供物质基础一、糖代谢：carbohydratemetabolism体内调节血糖平衡的机制a.神经--体液（激素）b.组织器官:肝脏最主要合成糖原分解糖原糖异生6(肝)(肝)3肝糖原合成↑肝糖原分解↑进食后空腹使血糖浓度↓使血糖浓度↑7(己糖激酶)剧烈运动,饥饿gluconeogenesis肝功能受损(影响酶活性)易饥饿,易低血糖糖耐量糖异生↑8一次食入大量Glc后,血糖水平波动不大(10mM)(机体存在精细的调节血糖浓度的机制)其中有肝脏的调节作用：合成肝糖原糖耐量:9二、脂代谢:metabolismoflipids1.消化、吸收:胆固醇胆汁酸胆汁肝功能受损：“脂肪泻”2.合成、运输：(1)合成：TG、Ch/ChE、PL、酮体(2)运输:VLDL、HDL(合成障碍)肝功能受损：脂类运输“脂肪肝”HDL回收肝外Ch血ChVLDL103.分解：FA(FA酮体)4.利用：甘油(主要器官)加工三、蛋白质代谢：metabolismofproteins1.蛋白质合成：proteinsynthesis合成①自身结构蛋白、酶11白蛋白(12g/天)②血浆蛋白各种凝血因子肝功能受损：白蛋白A/G、水肿凝血因子凝血障碍急性反应蛋白防御功能(抗凝系统和纤溶系统)12急性反应蛋白1.来源：2.功能：应激原(感染、烧伤、大手术及严重创伤等)刺激后产生抗感染、清除坏死组织及抗损伤等常用C反应蛋白作为炎症类疾病活动性指标3.临床：132.氨基酸代谢：(含丰富aa代谢酶)*转氨基、脱氨基、脱羧基aminoacidmetabolism联合脱氨基作用大多数14(alaninetransaminaseALT/GPT)ALTGlu+丙酮酸α-酮戊二酸+Ala肝细胞中酶，肝细胞损伤ALT肝细胞内丙氨酸氨基转移酶活性较高15ab(肠肝循环)肾排出来源去路运输*解除氨毒(肝脏特有)：肝功能受损：血氨(诱发肝性脑病的主要原因)16*芳香族氨基酸代谢：芳香:肝内,(支链:肝外)肝功能受损：芳香/支链芳香/支链=1/3(血中)芳香/支链比值：衡量肝功能是否衰竭的重要指标173.合成含氮化合物(以氨基酸为原料)嘌呤、嘧啶(p202,p206)18肌酸(Gly,Arg,SMA)p33719乙醇胺胆碱乙醇胺,胆碱(Ser,SAM,p139)20四、维生素代谢1.吸收：胆汁酸脂溶性Vit吸收(A,D,E,K)肝胆疾病：Vitk吸收出血倾向（肝硬化、胆道阻塞）metabolismofvitamins21VitK的生理功能：*γ-谷氨酸羧化酶的辅酶Ⅱ、ⅦⅨ、ⅩGlu的Cγ羧化(结合Ca2+)羧化酶(VitK)Ⅱa、ⅦaⅨa、Ⅹa2223维生素D325-OH-D3肝功能受损:VitD3羟化障碍肝性佝偻病3.转化：B1TPPB3NAD,NADPB6磷酸吡哆醛泛酸CoA2.合成辅酶(含B族Vit)（图19-1）2425五、激素代谢：metabolismofhormone*灭活激素(是调节激素作用时间和强度的方式)肝脏—灭活激素的主要场所皮肤蜘蛛痣、肝掌、面部色素沉着胰岛素GSH胰岛素转氢酶(肝)灭活性激素灭活肝功能受损：高胰岛素血症(低血糖)(肝)26(1)调节能量物质的吸收：*G、aa肠道门静脉肝*胆汁酸(肝合成,分泌)脂肪消化吸收(2)调节能量物质代谢：*糖代谢:合成,分解,异生调节血糖浓度六、能量代谢：metabolismofenergy(调节作用)(+)(重要能源)27*脂代谢:酮酸(来自aa),葡萄糖(少见),酮体(未见)脂肪*肝脏自身利用能源的特点：动用脂肪合成酮体糖脂肪(供能充足时)血液合成脂肪(脂肪组织)(VLDL)(VLDL)脂肪酸脂肪脂肪酸酮体分泌葡萄糖(肝)甘油(来自脂肪)28七、水、电解质及酸碱平衡严重肝功能不全水、电解质及酸碱平衡紊乱1.水肿(肝性水肿)：早期—腹水形成加重—尿量↓,下肢浮肿29*白蛋白↓→胶体渗透压↓机制:*肝功能不全→门V压力↑→毛细血管压力↑→*醛固酮、抗利尿激素↑*出现肝肾综合症→水肿加剧通透性↑→水、电解质及蛋白质渗入腹腔(门V分布区域)30(→右心房→体循环)下腔静脉肝功能不全门V压力↑毛细血管压力↑(门V分布区域)通透性↑水、电解质蛋白质渗入腹腔312.低血钠症:*抗利尿激素活性↑肾小管重吸收水↑3.低血钾症:醛固酮↑尿钾排出↑4.碱中毒:严重肝功能不全(低氧症,贫血)过度换气呼吸性碱中毒32肝糖原合成/分解(肝内)钠、钾代谢密切相关肝糖原合成:需钾离子参与肝糖原分解:需钠离子参与治疗糖尿病时，需补充钾盐33第二节肝脏的生物转化作用一、定义:外源性非营养物质(药物、毒物、致癌物)*内源性非营养物质(激素、神经递质、胺类、NH3、胆红素)*不能构成细胞原料,不供能,有毒性肝（酶）极性尿,胆汁排出毒性34二、反应类型第一相反应：经氧化/还原/水解直接改变代谢物基团/使之分解(极性）第二相反应：结合极性更强物质(GA/H2SO2)溶解度(进一步增加极性,掩盖有毒基团)35举例：p363乙酰胆碱:非那西汀:皮质醇:血红素*第一相—水解*第一相—氧化第二相—结合(GA)*第一相—还原第二相—结合(GA)*第一相—还原第二相—结合(GA)(P368,第三节)结合胆红素:36三、生物转化意义:排出(胆汁,尿液)氧化,还原水解,结合机体具有改造(内,外)非营养性物质的能力1.生理解毒(大多数)—药物,毒物2．致毒、致癌(少数)生物活性溶解度毒性371.药物诱导转化是导致耐药性↑的原因之一四、影响生物转化的因素长期服用苯巴比妥微粒体加单氧酶合成↑药物抑制转化保泰松双香豆素类药物代谢(出血)(-)保泰松+双香豆素抗凝↑(p341)382.年龄：新生儿转化能力低3.肝脏疾病转化老年人：生物转化能力无明显改变(肝血流量和肾廓清速率↓→药物半衰期延长)39胆色素(bilepigments):铁卟啉胆绿素胆红素(80%Hb)肠道[o]Fe2+第三节胆色素代谢铁卟啉化合物(Hb,Mb,Cytc等)在体内分解代谢时所产生的各种物质的总称胆素族胆色素原族4041*胆红素生成*胆红素在血中运输*胆红素在肝细胞中代谢(摄取、结合、排泄)*胆红素在肠中变化及肠肝循环42一、胆红素生成单核-巨噬细胞系统衰老RBC识别,吞噬(1-2×108/天)释放Hb:6g/天4分子血红素/Hb(肝,脾,骨髓)(珠蛋白+血红素)(铁卟啉)43Hb血红素(铁卟啉)胆绿素珠蛋白血红素加氧酶COFe3+胆绿素还原酶NADPH+H+NADP+亲水在内疏水在外(亲脂性)胆红素(单-巨,微粒体)(图18-2)(250-350mg/天)44α-次甲基桥(=CH-)血红素(亲脂性)质45二、胆红素在血中运输亲水在内，疏水在外(亲脂性)(图18-3)胆红素(血液)+Alb/α1胆红素-Alb(溶解度)46血液：胆红素-白蛋白未结合胆红素(游离,间接)(可逆结合)竞争抑制剂:磺胺、水杨酸、脂肪酸(竞争与白蛋白结合)意义：(1)有利于运输胆红素正常值：1.71μM(1mg/100ml血浆)(2)限制有毒性胆红素进入细胞47三、胆红素在肝细胞中代谢(摄取、结合、排泄)白蛋白胆红素-Y蛋白胆红素-Z蛋白血窦胞质配体蛋白(Y,Z)胆红素-白蛋白胆红素受体肝细胞膜滑面内质网(一)摄取(肝细胞)48胆红素UDPGAUDP葡萄糖醛酸胆红素酯Y,ZUDPGA转移酶(Y,Z)(水溶性)(图18-4)(结合/直接胆红素)(二)结合(滑面内质网)*胆红素+H2SO4(少量)*苯巴比妥诱导Y蛋白和UDPGA转移酶(临床:肝泰乐)*GA：葡萄糖醛酸49（主要）（次要）侧链丙酸基葡萄糖醛酸胆红素(GA)UDPGAUDPGA50α-次甲基桥(=CH-)血红素51*未结合胆红素:分子内氢键形成(图18-2)未结合胆红素乙醇,尿素(破坏氢键)重氮试剂紫红色(游离、间接)未结合胆红素—亲脂,有毒,不易从肾排泄+重氮间接52α-次甲基桥(=CH-)血红素53(图18-4)结合胆红素重氮试剂(直接胆红素)*结合胆红素:分子内未形成氢键结合胆红素—水溶性大、易从肾、肝细胞排出+紫红色重氮直接54（主要）（次要）侧链丙酸基葡萄糖醛酸胆红素(GA)UDPGAUDPGA55(游离,未结合)(结合)56结合胆红素(肝细胞内)(毛细胆管)(三)排泄(肝胆肠)耗能胆道掺入胆汁中肠腔毛细胆管肝总管胆总管胆囊管胆囊十二指肠（储存）57胆红素:胆汁的特征性组成成分UDPGA白白白58四、胆红素在肠中变化及肠肝循环结合胆红素肠菌(水解)GA未结合胆红素肠菌(还原)胆素原(族)80-90%[O]粪胆素(粪排出)10-20%肠道重吸收(经门V)肝体循环肾[O]尿胆素胆汁少量(无色)(尿胆素原)(尿排出)(粪胆素原)59尿尿尿水解还原(胆红素生成)(运输)(处理)(肠中变化及排泄)白UDPGA转移酶粪60●影响尿三胆排出的因素:1.尿pH：酸性排出，碱性排出尿胆素原重吸收↑(结合，病理)再障排出排出●尿三胆：尿胆素原、尿胆素、尿胆红素2.胆红素生成量：溶血过多(尿胆素原、尿胆素)61尿尿尿水解还原(胆红素生成)(运输)(处理)(肠中变化及排泄)...UDPGA转移酶粪623.肝脏功能：肝功能血(尿)胆素原4.胆道阻塞：尿胆素原/消失,尿胆红素结合胆红素肠腔胆汁返流入血肠道重吸收胆素原胆素原形成障碍(尿三胆之一)(结合)尿胆红素63尿尿尿水解还原(胆红素生成)(运输)(处理)(肠中变化及排泄)...UDPGA转移酶粪64五、血清胆红素与黄疸(jaundice)正常人血清(总)胆红素含量较低总胆红素未结合胆红素结合胆红素(少量)+=(0.51-3.42μM)(1.71-17.1μM)65(一)黄疸:血清总胆红素皮肤、巩膜黄染隐性黄疸：17.1-34.2μM(总胆红素)显性黄疸：34.2μM(总胆红素)661.肝前性黄疸胆红素生成肝摄取、结合和排泄血浆未结合胆红素↑*溶血性黄疸(最常见)*非溶血性黄疸(少见)(表18-2)(二)黄疸的种类及产生原因：hemolyticjaundice6767尿尿尿水解还原(胆红素生成)(运输)(处理)(肠中变化及排泄)...UDPGA转移酶粪682.肝细胞性黄疸(1)肝摄取、运载功能↓肝对胆红素摄取、运载、结合障碍不易与Alb解离，不易过肝细胞膜，Y、Z蛋白↓Gilbert综合症：hepatocellularjaundiceY缺乏(轻)，Y和酶缺乏(重)69尿尿尿水解还原(胆红素生成)(运输)(处理)(肠中变化及排泄)...UDPGA转移酶粪70(2)肝结合胆红素的能力↓UDPGA转移酶活性↓/缺乏结合胆红素↓(未结合↑)①新生儿生理性黄疸②先天性黄疸③哺乳性黄疸母乳中含抑制UDPGA转移酶的物质UDPGA转移酶基因突变，如Crigler-Najjar综合症UDPGA转移酶活性低结合胆红素↓(未结合↑)71肝对结合胆红素的排泄障碍3.肝后性黄疸obstructivejaundice尿尿尿水解还原...粪(血结合胆红素↑)7272重氮试剂反应肝前性黄疸(溶血性黄疸)生成过多肝细胞性黄疸处理障碍(摄取、运载、结合↓)肝后性黄疸(阻塞性黄疸)排出受阻（结合）73尿尿尿水解还原(胆红素生成)(运输)(