肿瘤与免疫

肿瘤细胞的免疫逃逸摘要：在机体内部，免疫能力不管有多强，总有那么几个肿瘤细胞会成功逃脱免疫系统的监控，而致使肿瘤的发生。只有了解了肿瘤细胞是如何逃逸得才能有效地治疗肿瘤。免疫系统也并不是全都抑制肿瘤逃逸的，也有抑制机体免疫调节的。T细胞是免疫的关键却能选择性的留下抗原性弱的肿瘤细胞，部分细胞因子，如白细胞介素-10能帮助肿瘤细胞的逃逸。然而不只有免疫因素，更有肿瘤细胞自身的特异性改变。关键词：T细胞、肿瘤细胞、免疫逃逸、抑制、细胞因子正文：1909年PaulEhrlich首次提出免疫系统的关键功能是检测和消除宿主产生的肿瘤。在机体检测及清除癌性病变细胞的过程中，T细胞起着至关重要的作用，种种细胞因子的作用我们也不可忽视，但是肿瘤细胞自身的免疫逃逸却能让肿瘤细胞在体内进行性生长。肿瘤细胞是在免疫系统持续的选择性压力下发生的，而肿瘤细胞则经过免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸三个阶段逃逸免疫监视，从而逃脱免疫监视成为侵袭性更强的肿瘤，促进肿瘤生长。一、T淋巴细胞在肿瘤免疫逃逸中的作用T细胞能够识别及监视肿瘤细胞，导致排斥肿瘤，是因为肿瘤细胞表面存在肿瘤抗原。肿瘤细胞表面抗原由MHCＩ类分子呈递，包括自身抗原、修饰自身抗原、新抗原[1]。因此原性较强的肿瘤细胞被免疫系统消灭，抗原性低的肿瘤细胞则可以逃避机体的免疫杀伤。如此肿瘤细胞的抗原性逐渐的原则性降低，检测也就越加的困难。T细胞做为机体细胞免疫以及体液免疫的重要性免疫细胞，能够阻断绝大多数的肿瘤细胞，但却选择性留下了更不易消除的低抗原性肿瘤细胞，帮助了肿瘤细胞的进化。树突状细胞在抗原的捕获、加工、提呈和激活淋巴细胞产生免疫反应中起着相当重要的作用，肿瘤患者的树突状细胞功能常存在缺陷。在对鼠肿瘤细胞系的研究中发现，其细胞培养悬液中酰基鞘氨醇明显升高，并且可诱导骨源性DC凋亡，除了酰基鞘氨醇合成酶抑制剂其他的DC保护因子此时对DC凋亡无保护作用，进一步研究发现酰基鞘氨醇通过下调PI3K途径实现肿瘤细胞诱导的DC凋亡[2]。肿瘤细胞可以通过释放IL-10、巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子阻碍DC的分化或抗原提呈功能。肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡，DC细胞提供肿瘤抗原并激活出肿瘤特异性Ｔ细胞，在肿瘤部位出现浸润淋巴细胞，这被证明是产生肿瘤特异性细胞反应的征兆。由此可知，树突状细胞功能缺陷在肿瘤细胞免疫逃逸中发挥一定作用。CTL抗原加工呈递机制(APM)出现异常，是CTL丧失识别的原因。其中有肿瘤下调或缺失MHCＩ类分子，其原因有三方面：(1)MHCＩ基因片段缺失、基因点突变或与染色体6p21杂合性缺失(LOH)相关；(2)相关分子突变。(3)转录调控紊乱。DNA高度甲基化导致转录因子水平的降低或缺失及其遗传改变，导致MHCＩ类分子表达减少[1]。二、参与肿瘤免疫逃逸的免疫因子肿瘤细胞能自发分泌多种细胞因子主要是细胞介素-10，还包括转化生长因子B，血管内皮生长因子等。抑制T细胞的分化，促进TH1/TH2平衡的移动，抑制CTL的产生，诱导对肿瘤特异性CTL的耐受。白细胞介素—10(IL-10)在早期肿瘤中由TIL及肿瘤细胞产生，晚期则主要由肿瘤细胞产生；CD8+T细胞、癌性上皮细胞、浸润的CD4+、CD25+、Tr亦可见高表达。IL-10可阻抑抗原递呈细胞在肿瘤组织，诱导其表面细胞间粘附分子低表达或不表达；直接或通过功能缺陷使CTL细胞处于免疫无能状态，而这种无能T细胞又能加重免疫抑制状态；直接或间接抑制Th1细胞的活化和Th1类细胞因子的产生，诱导Th0向Th2偏移；诱导效应性T、NK细胞表面杀伤抑制受体CD94/NKG2A的表达，上调肿瘤细胞表面HLA-G的表达，从而影响活化和抑制信号的平衡[3]。血管内皮生长因子可影响树突状细胞的分化与成熟，阻碍其抗原递呈功能，进一步影响CTL细胞的增殖以及肿瘤细胞对CTL杀伤的敏感性。三、肿瘤细胞自身的能力主要是MHCⅠ类分子类型改变，导致免疫应答刺激信号产生障碍，对肿瘤免疫应答第一信号的产生有直接影响。利用免疫组化技术得到的结果认为25%～75%的肿瘤细胞有不同形式的HLA丢失，对以杀伤性T淋巴细胞为基础的肿瘤免疫十分不利，是肿瘤免疫逃逸的主要原因之一。近年来随着杀伤抑制性受体(KIP)研究的深入，有关肿瘤细胞逃逸T细胞和NK细胞的双识别又有了新的认识。一方面肿瘤细胞表达非经典的HLAⅠ类分子；另一方面T细胞也可表达KIP，这种KIP分子能抑制T细胞抗原受体(TCR)介导的细胞毒功能，从而使CTL细胞失去攻击肿瘤细胞的能力。用HLA-G1或HLA-G5基因转染HLA-G阴性神经胶质瘤细胞发现，神经胶质瘤细胞出现较强的CTL溶细胞作用，并且明显阻碍CTL的激活和扩增。肿瘤细胞更是能分泌多种细胞因子来干扰免疫系统的清除功能。四、宿主的免疫能力先天性免疫缺陷或功能减弱者容易发生恶性淋巴瘤，器官移植患者及使用免疫抑制剂及免疫缺陷综合征（艾滋病）患者更容易发生肿瘤，主要就是因为免疫系统不能达到有效控制癌变细胞。肿瘤也会使机体免疫力降低，导致免疫系统的崩溃。五、结语免疫系统的功能是我们不能否认的，但在某些时刻却是它将我们推下悬崖的。肿瘤细胞无疑是对机体百害而无一利，却是直观的展现机体免疫系统的不完善。肿瘤细胞的彻底消灭其实很太难，自身免疫的强弱是免疫防御的关键，MHC分子的改变是肿瘤细胞麻烦的地方之一，当解决这方面问题后，肿瘤细胞就能得到有效的控制了。参考文献：[1]陈海，毛建平。肿瘤免疫逃逸与Ｔ淋巴细胞关系的研究进展。《中国生物工程杂志》ChinaBiotechnology,2012,32(10):86-92[2]罗军，靳风烁，肿瘤的免疫逃逸机制研究进展，肿瘤防治研究2004,31(7),454-654[3]崔澂，参与肿瘤免疫逃逸的免疫抑制分子，临床肿瘤学杂志，ChineseClinicalOncology,2005,10(5),545-548[4]曹雪涛，熊思东，姚智，肿瘤免疫，医学免疫学，第六版，173-183[5]赵静，崔勇霞，免疫组化技术在肿瘤学中的应用，WESTCHINAMEDICALJOURNAL2006,Vo1121,No11，CN51-1356/R，190-191