肿瘤及化疗基础知识.

正常细胞过度增生与异常分化新生物。不因病因消除而停止增生。不受生理调节正常生长，破坏正常。细胞组织的异型性、浸润和转移是其基本特征。从分子水平看，肿瘤表现为核酸与蛋白质代谢的异常。从细胞水平看，肿瘤是一种生长失控、分化异常的细胞增殖病。肿瘤的定义内外因素获得性环境因素化学致癌物理致癌病毒致癌体细胞基因组突变遗传基因突变遗传因素激活促进生长的癌基因恶性肿瘤发生改变后的基因产物的表达和调节性基因产物的丧失转化和演进过程多克隆增生单克隆增生异质性灭活肿瘤抑制基因肿瘤从本质上说是基因病肿瘤发病机制生活习惯心理压力、紧张的生活状态致癌因素外源性因素内源性因素化学因素物理因素生物因素机体免疫状态遗传因素激素水平DNA损伤修复能力社会环境因素肿瘤淋巴全身各处淋巴结血液门静脉：肝肺循环：肺体循环：骨椎静脉：脑种植腹膜胸膜脑膜肿瘤转移途径•淋巴道转移：肿瘤细胞浸入淋巴管，随淋巴流到达局部淋巴结。循淋巴道转移的肿瘤以癌为多见。尤其是胃，胰，肺，乳腺，结肠等部位的肿瘤。•血道转移：肿瘤细胞浸入血管后，可随血流到达远处的器官继续生长，形成转移瘤。由于肝和肺分别是人体门静脉和腔静脉血回流的重要一站，来自胃肠道的肿瘤细胞可循门静脉入肝，来自全身其他器官的肿瘤细胞最终回流入右心，经肺动脉入肺。各种晚期肿瘤发生血道转移的的频率是不等的，其中肝为40％-50％，肺为30%-40％。•种植转移：发生于胸腹腔等体腔内器官的恶性肿瘤，侵及器官表面时，瘤细胞可以脱离，像播种一样种植在体腔其他器官的表面，形成多个转移性肿瘤的一种转移方式。肿瘤转移的类型WHO警告：今后20年将出现癌症的世界性流行中国•肿瘤年发病人数：＞240万/年•肿瘤年死亡人数（＞100/10万）约160万/年•每年需要治疗的肿瘤病人500～800万•100万人口城市年需治疗5000～25000人•综合医院肿瘤病人住院比率10～35%恶性肿瘤临床表现•局部表现：肿块、疼痛、溃疡、出血、梗阻•转移症状：区域淋巴结肿大、骨转移疼痛或病理性骨折等•全身症状：–良性肿瘤：多无全身症状–恶性肿瘤：发热、盗汗、消瘦、贫血、乏力及恶液质等。–特殊部位的肿瘤：嗜铬细胞瘤高血压甲状旁腺瘤骨质改变颅内肿瘤颅内高压、神经定位症状肿瘤的临床表现•病史（一般状况、先前治疗、主要脏器功能）•病理组织学评估+分级•临床分期（TNM）•PS评分肿瘤治疗基本考虑因素•病史•体格检查•影像学及特殊检查手段-X线，B超，CT，MRI，介入……-内窥镜(消化道，气道，泌尿道)-生物标记物-探查手术•病理诊断是肿瘤诊断的唯一依据(金标准)肿瘤诊断家族史或遗传史：胃癌、大肠癌、乳腺癌等癌前期病变史或相关疾患史乙肝肝癌EB病毒感染鼻咽癌萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉胃癌人乳头状病毒宫颈癌个人史：吸烟、饮酒、饮食习惯或职业接触与暴露吸烟（每天超过2包，10年以上）肺癌；被动吸烟（22年）肺癌和喉癌；放射线肺癌和白血病长期使用化学染发剂：淋巴癌沥青、煤焦油、太阳暴晒：皮肤癌高盐咸食：胃癌；热汤食物：食管癌纤维素摄入不足、过度肥胖：结直肠癌精神压力诱发各种癌症肿瘤诊断－病史体检•全身检查：•局部检查：肿块：部位、大小、外形、质地、边界、活动度、表面温度等区域淋巴结和转移灶的检查实验室检查•常规化验：血、尿、粪常规，血沉•肿瘤标记物检测：由肿瘤组织自身产生可反映肿瘤存在和生长的一类生化物质。可分为蛋白类、糖类、酶类、和激素类肿瘤标记物。•蛋白类肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）肝癌、胚胎肿瘤癌胚抗原（CEA）胃肠道肿瘤、肺癌等肿瘤诊断－体检和实验室检查肿瘤诊断－影像学检查－CT疗前疗后放疗野内放疗野外肿瘤诊断－影像学检查－CT疗前35.06×44.20mm疗后12月17.61×17.84mm肿瘤诊断－影像学检查－MRI胶质瘤:侧脑室旁占位,呈长T1长T2信号,侧脑室明显受压移位•超声显像：判断囊性与实性•乳腺X线片-钼靶•正电子发射计算机断层（PET）：功能显像，反映组织对葡萄糖（18F-FDG）的利用率；肿瘤诊断－其他影像学检查方法病理形态学检查肿瘤诊断的金标准肿瘤的病理分级根据肿瘤细胞和组织分化程度、异形程度、核分裂像等分级，可表明肿瘤的恶性程度，为临床治疗及预后提供依据•G-组织病理学分级GX：不能判定分化程度G1：高分化•G2：中分化G3：低分化G4：未分化体液自然脱落细胞细胞学检查黏膜细胞细针穿刺涂片病理组织学检查腊块，术中冰冻切片肿瘤诊断－内镜检查•分化细胞在生长过程中获得的形态及功能特性，使其具有特殊的生理功能。•分级-高分化：G1-中分化：G2-低分化：G3-未分化：G4•组织学分化越低分级越高恶性程度越高组织分级系统：分化的程度分级I级II级III级分化程度分化较好分化中等低分化恶性程度低度恶性中度恶性高度恶性TNM分期TNM分期(2002)*T-原发肿瘤（体积）Tis肿瘤位于上皮内或侵犯粘膜固有层T1肿瘤侵犯粘膜下层T2肿瘤侵犯肌层T3肿瘤侵透肌层达浆膜下或穿透无腹膜覆盖的结直肠周围组织T4穿透脏层腹膜或直接侵犯其他器官N–区域淋巴结（受损情况）N0无淋巴结转移N11-3个淋巴结N2≥4个淋巴结转移M-远处转移M0无远处转移M1有远处转移AJCC分期美国日本中国ⅠAⅠB78％95％86％93.7％80.2％58％ⅡⅢA34％20％71％59％65.7％44.8％ⅢB8％35％23.1％Ⅳ7％17％10.8％总计28％61.4％40％Cancer2000,88:921-32胃癌患者预后—5年生存率早期胃癌：癌灶局限在粘膜内或粘膜下层进展期胃癌：侵犯肌层以上或有转移到胃以外区域抗肿瘤治疗外科手术放疗化疗内分泌治疗免疫、生物治疗肿瘤治疗的形式按手术切缘分R0切除：胃切缘显微镜下未见癌细胞R1切除：胃切缘显微镜下见癌细胞R2切除：胃切缘肉眼见癌灶肿瘤主要治疗方法的适应症和限制•局部与全身并重的原则•分期治疗的原则•个体化治疗的原则•生存率与生活质量并重的原则•不断求证（循证医学）的原则•成本与效果兼顾的原则综合治疗的原则手术放疗化疗其它疗法综合治疗生物治疗诊断术前治疗放疗化疗生物治疗主要治疗手术放疗生物治疗术后辅助治疗放疗化疗生物治疗时间治疗方案外科手术是治疗肿瘤的最古老最有效的方法之一。良性肿瘤，如皮下脂肪瘤、纤维瘤、甲状腺瘤、胃肠平滑肌瘤、子宫肌瘤、肝腺瘤、乳腺纤维腺瘤等，手术切除则可以获得痊愈。早期的恶性肿瘤，如I期的子宫颈癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、甲状腺癌、喉癌、舌癌等，根治性切除术后5年治愈率都可达90%以上。进展期肿瘤(II-III期)通过以手术为主的综合治疗，五年治愈率＞30%。晚期肿瘤（Ⅳ期）亦常需要作姑息性手术或减积手术和减状手术，以作为综合治疗的一部分，达到减轻病人痛苦、延长寿命的目的。手术治疗•化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式，•是一种全身性治疗手段对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用，•目前，治疗肠癌常用化疗药物：–氟尿嘧啶类•5氟尿嘧啶（5-FU）：抗代谢物，干扰DNA的合成•卡培他滨（艾滨）、替吉奥（艾奕）：口服氟尿嘧啶–伊立替康（艾力）：拓扑异构酶I的抑制剂–奥沙利铂（艾恒）：新的铂类化疗药物化学治疗(化疗)化疗可治愈的肿瘤（治愈率＞30%）淋巴瘤、精原细胞瘤、绒毛膜上皮癌、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、急性淋巴细胞白血病配合手术/放疗可提高治愈率的肿瘤小细胞肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、乳腺癌、大肠癌•放疗：利用放射线如放射性同位素产生的α、β、γ射线和各类x射线治疗机或加速器产生的x射线、电子线、质子束及其它粒子束等治疗恶性肿瘤的一种方法•直肠癌放疗或放化疗的主要目的为辅助治疗和姑息治疗–辅助治疗的适应证:主要针对Ⅱ～Ⅲ期直肠癌；–姑息性治疗的适应证:为肿瘤局部区域复发和/或远处转移。对于某些不能耐受手术或者有强烈保肛意愿的患者，可以试行根治性放疗或放化疗放射治疗(放疗)结直肠癌规范化诊治指南2010•靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。•目前，治疗肠癌常用靶向药物–西妥昔单抗：表皮生长因子受体（EGFR）的IgG1单克隆抗体（推荐用于K-ras基因状态野生型患者）–贝伐单抗：人血管内皮生长因子（VEGF）的IgG1单克隆抗体靶向治疗结直肠癌规范化诊治指南2010氮芥类：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺（匹服平）乙烯亚胺类：塞替派亚硝脲类：卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀甲基磺酸酯：白消安（马利兰）烷化剂胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）、替吉奥（艾奕）、卡培他滨（艾滨）等二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨喋呤、氨喋呤等DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷、吉西他滨等核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲、肌苷二醛等嘌呤核苷酸合成抑制剂：6-巯嘌呤（6-MP）抗代谢类药物蒽环类多柔比星（阿霉素，ADM）、柔红霉素（DNR）、表柔比星（表阿霉素，EPI）吡柔比星（THP）、米托蒽醌（MTT）放线菌素类放线菌素D（ACD）博来霉素类博来霉素（争光霉素）、平阳霉素（A5）丝裂霉素类丝裂霉素A、丝裂霉素B、丝裂霉素C(MMC)普卡霉素（光辉霉素）类光辉霉素（MTH）、橄榄霉素其他抗肿瘤抗生素链佐星（链脲霉素，STT）抗生素类抗肿瘤药抗肿瘤植物药作用于微管和微管蛋白：长春碱、紫杉类、多西他赛（艾素）作用于拓扑异构酶：伊立替康（艾力）、羟基喜树碱、替尼泊苷、激素类抗雌激素类他莫西芬（TAM）、雷洛昔芬（贝邦）、托瑞米芬芳香化酶抑制剂氨鲁米特、来曲唑（芙瑞）、阿那曲唑孕激素甲羟孕酮甲地孕酮抗雄激素药物氟他胺杂类（铂类）顺铂（DDP）、卡铂（CBP）、奥沙利铂L-OHP（艾恒）DDP•晚期肿瘤的姑息性化疗（一线、二线…）•辅助化疗•新辅助化疗•特殊化疗途径：腔内、鞘内、动脉插管…化疗的方式化疗的临床应用1、根治性化疗(Curativechemotherapy)：达到治愈目的，用于化疗敏感肿瘤。2、辅助化疗(Adjuvantchemotherapy)：术后、放疗后化疗。消灭残存病灶及亚临床灶。术后1个月内开始。3、新辅助化疗(Neoadjuvantchemotherapy))：术前辅助化疗，肿瘤缩小，降低分期，减少转移，增加手术切除机会。一般术前化疗3-4周期。4、姑息化疗(Pallativechemotherapy)：减轻痛苦、缓解并发症、提高生存质量、延长生存期。5、腔内化疗胸腹腔内、心包腔内、鞘内、膀胱灌注化疗药物的给药方式间歇给药连续给药口服给药静脉给药静脉推注静脉滴注持续静脉滴注胸腔注射腹腔注射心包腔注射鞘内注射膀胱内注射瘤内注射局部给药动脉给药动脉推注选择性动脉灌注+栓塞持续动脉滴注•常见的副作用血液系统毒性胃肠道毒性脱发、指甲变化•特殊的副作用蒽环类的心脏毒性顺铂的神经毒性及肾毒性伊立替康的迟发性腹泻紫杉醇的神经毒性多西他赛的体液潴留•剂量限制性毒性：严重的不良反应，限制化疗剂量强度的增加毒性是化疗的一个组成部分脱发肝脏损害胃肠道反应局部刺激呼吸系统损害心脏毒性泌尿系统损害骨髓抑制过敏反应皮肤损害神经系统损害WHO抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分度评价标准常见毒性:近期毒性1.对生育能力的影响男性睾丸萎缩、精子减少；女性卵巢功能受损、子宫内膜增生减低胎儿畸形2.致癌性第二原发肿瘤中以恶性淋巴瘤和白血病多见白血病发生在化疗后2年左右实体癌多发生在10左右3.生长发育迟缓常见毒性:远期毒性完全缓解(CR)所有可见病灶完全消失并至少维持4周以上部分缓解(PR)肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少50%以上，并维持4周以上稳定(SD)肿瘤病灶两径乘积缩小25%，或增大25%，无新病灶出现疾病进展(PD)肿瘤病灶两径乘积增大25%，或出现新病灶缓解率(RR)肿瘤体积至少缩小50%的病例数在总病例数中的百分比RR=CR%