细胞免疫治疗分析

细胞免疫治疗分析为何有医生不认可“过渡性免疫治疗”技术？1国内免疫治疗处于“非特异性细胞免疫”阶段，美国等发达国家研究偏向“单克隆抗体”和“特异性细胞免疫”阶段a国内免疫性治疗研究多处于第二代细胞技术和第三代细胞技术，如DI-CIK细胞治疗等b国外研究偏向于“单克隆抗体”（比如PD-1或PD-L1抑制剂）和第四代细胞技术，如CAR-T和TCR-T（CAR-T已发展到第4代技术）备注：目前上市及处于临床阶段的PD-1或PD-L1抑制剂2和肿瘤传统治疗手段相比，疗效差异不大a截止2014年，唯一通过FDA批准的是DC细胞的免疫治疗用于治疗晚期前列腺癌。国内大范围使用的第一，二代技术在国外已经淘汰，即使是第三代技术中的DI-CIK细胞治疗数据仅支持“延长疾病无复发两周”。b最新的CAR-T疗法，短期数据很好，但很快复发。JCAR015的一期临床数据显示，在急性淋巴细胞白血病的缓解率是87%，但6个月后有60%患者的复发。3目前细胞免疫治疗法适用病人群少a目前DI-CIK细胞治疗适用于实体瘤术后治疗以及已复发的转移的晚期肿瘤患者，对治疗癌性胸腹水以及不能施行手术和放化疗的患者有较好疗效。b目前CAR-T技术目前只能治疗部分血液性肿瘤。其次，治疗过程中产生的“细胞因子风暴”是能导致患者死亡的严重不良反应。C整体而言，目前细胞免疫治疗对胰腺癌、淋巴癌此类免疫系统缺陷性癌症效果不容乐观，对肺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、食道癌，白血病、胰腺癌、淋巴瘤等十八个病种效果较好。为何临床反馈不佳的情况下国内医院和医生仍追逐“过继性免疫疗法”？1临床存在未被满足的治疗需求a传统肿瘤治疗方案能一定程度抑制肿瘤细胞增殖，但无法根除。放化疗易造成肿瘤细胞耐受。但免疫疗法能避免很多不良反应，能给治疗带来新的希望。b免疫疗法历经“非特异性的肿瘤过继免疫治疗”“特异性肿瘤过继免疫治疗”“肿瘤的异体免疫细胞移植治疗”发展，尽管目前面临重重阻力，但随着肿瘤免疫学、基因工程、肿瘤分子生物学研究的不断进步，以及对脐带血的不断重视和深入研究，针对过继性免疫治疗存在的问题，通过改善细胞的培养方法、增强细胞功能、优化组成成分以及联合治疗方面等方法，使过继性行免疫治疗效果不断提高成为可能。2商业驱动a2009年卫生部《医疗技术临床应用管理办法》，自体免疫细胞治疗技术被卫生部列为首批允许临床应用的第三类医疗技术，不少地方进入医保报销，报销比例达到80-90%b一个疗程大概1.2-3万RMB一般4-8疗程，所以一般治疗费用在10万-30万RMB左右3精准医疗趋势相对于其它精准医疗策略，细胞免疫治疗（PrecisionCellImmunotherapy,PCIT）具有开发周期相对较短、投入相对较低的优势，适合我国的国情，具有巨大的应用前景，有望成为我国恶性肿瘤精准医疗的一大突破口。（吴孟超，钱其军语）影响细胞治疗发展的因素有那些？1实验室条件a免疫细胞培养环境——目前国内多数为GMP实验室b细胞培养过程的各个环节，如细胞来源、分离方法、抗原引入方法、延长存活时间、提高活性等c合作方式：医院甲方，生物公司乙方；医院甲方、关系户公司乙方、生物技术公司相对关系户公司为乙方；医院研究所甲方、公司乙方。（涉及分成比例、回款时间、成本计算等）2市场容量a肿瘤发病率:全国肿瘤登记中心发布的2012年报显示，每年新发癌症病例约为312万例，每年因癌症死亡的人数为270万例。以中山大学肿瘤医院为例，采取免疫治疗的年平均5000例次，保守估计广州2万例次。假设全部省会城市加上地级市，每年至少有120万次免疫细胞治疗。b目前免疫治疗报道中，比较有效的是白血病及肺癌，肾癌，淋巴癌，卵巢癌，恶性黑色素瘤，膀胱癌，前列腺癌，胶质瘤等治疗（需要一线核实）图：2013中国卫生统计年鉴3医保报销天津、陕西、浙江、福建、山西、陕西、江苏、南京、湖北、贵州、吉林、长春、新疆建设兵团将其列入医保报销范围。报销比例80-90%。按照全国120万次免疫细胞治疗，按1.2万元次计算，全国至少150亿元，医保支出100亿元。4技术壁垒第一代为细胞因子技术，包括IFN、IL、TNF、CSF、TGF等；第二代为细胞技术，包括LAK、TIL、GTL等；第三代为CIK细胞技术、DC细胞疫苗技术第四代为CAR-T细胞技术（进展到第4代）疗效当然是越先进越好，与国际的一致性高端医院和客户也更容易认同目前“过继性免疫疗法”市场格局？1国家政策方面a由于历史上卫生部和卫计委之间的争执，细胞免疫疗法的项目申报，审批均无人批复和监管b若医保政策出现大变化，比如北京市开始按照病种打包而不是项目支付，这样可能会造成医保支付减少，自费增加的情况下自然使用的人群会减少。2医院及临床方面a截止2014年9月，癌症免疫疗法已在全国200多家医院开展。甚至二甲医院都在做癌症免疫疗法。另据保守测算，目前我国免疫治疗市场已经远超百亿元。b部分医院过于商业化宣传，夸大了治疗作用c截止2014年，临床上取得一定成绩的主要集中在，军事医学科学院附属医院。比如陈虎教授；河北省人民医院，蔡建辉教授；燕达国际医院，童春荣主任；中山大学肿瘤防治中心，夏建川教授；和一些解放军医院的相关研究部门。2015年，清华大学医学中心张明徽团队研发的肿瘤免疫治疗进入临床1期收官，NKT免疫治疗。目标肝癌，胃癌，肺癌的靶向治疗。2016年，第二军医大，东方肝胆外科医院，钱其军教授提出“精准细胞免疫治疗”作为未来技术发展方向附图：精准细胞免疫治疗和目前最流行的ＣＡＲ－Ｔ技术的异同3生物公司方面目前已经有１１家上市公司涉足此领域。“我们认为为渠道资源的搭建和研发储备是两个重要的看点，在国内普遍技术同质化的情况研发+资源整合型研发+资源整合型医院渠道优势下，渠道优势显得更为重要；大型上市制药企业具备较强的资源整合能力，不排除通过并购研发型公司进入该领域的可能。我们看好：1）具备医院渠道趋势的企业，如上海柯莱逊、中美康士（北陆药业），2）具备研发优势、资源整合能力型制药企业，如姚记扑克、银河投资、香雪制药、安科生物、上海凯宝、恒瑞医药、双鹭药业等。3）研发型企业：百济神州（待上市）。”临床上“过渡性免疫治疗”的技术难点和各公司可能的机会1肿瘤过继性免疫疗法包含效应细胞分选、体外扩增、体外处理、回输治疗等步骤。2由于细胞免疫治疗的关注点是其能否有效地被免疫系统识别，引起有效的免疫反应。所以，以“精准细胞免疫治疗”举例，存在几大技术难题亟待解决。a方便快速地获取肿瘤患者的基因组变异信息b快速准确地筛选免疫细胞治疗的适合靶点c高效寻找PNA-T细胞的TCR组学技术d对新表位具有特异性的PNA-T细胞的富集与扩增e基于PNA-T细胞变化规律的疗效实时监控技术f增强精准细胞免疫治疗体内疗效的辅助技术3要确认细胞免疫治疗的诊疗路径，在诊疗路径上是否有可以结合公司优势的切入点4在技术难题上各公司的技术特点有什么异同，哪些可以解决上述的技术难题。关于标准1目前行业没有统一标准，也许谁能制定标准，谁将赢得最大的蛋糕。2标准有可能是什么样的？历史上，2009年，曾益新院士联合中山大学附属肿瘤医院、天津肿瘤医院、北京302医院和中国科技大学四家单位，从四个环节开展了标准研究和制定，包括细胞制备环节、细胞培养功能环节、细胞回收环节和细胞回收后的临床评估。2013年底，项目结题并提交给卫计委。但至今未有下文。距今已经3年，随着技术进步，可能当初的标准不适用了也可能。但从另一个角度而言，这份项目评估思路也许可作为发展的标准参考。