第八章海洋生物制药.

第八章海洋生物制药第一节海洋生物制药概述海洋生物制药的概念海洋生物制药是指应用海洋生物具有明确药理作用的活性物质，按制药工程进行系统的研究，研制成为海洋药物的制药工程海洋生物制药是当前正处于发展阶段的生物医药科学领域新兴的制药工业的分支学科海洋生物长期生活在高盐、高压、低温和少光照的封闭体系中第二节海洋生物活性物质一、海洋生物活性物质资源概况自然界中的36个动物门中，海洋生物就有35个门，其中13个是海洋所特有腕足动物、毛颚动物、须腕动物、棘皮动物、半索动物DHA二十二碳六烯酸，俗称脑黄金增强记忆与思维、提高智力等作用预防近视和改善视力的作用，妇女妊娠期膳食中缺乏DHA，可能会导致胎儿失明藻类是脂肪酸的主要生产者橄榄油:含油酸,ω－9系列植物油:含亚油酸,ω－6鱼油:含EPA、DHA，ω－3系列亚麻籽、胡桃仁：α-亚麻酸（ALA）和γ-亚麻酸（GLA）二、海洋生物的有效化学成分海洋生物有效化学成分，是指从海洋生物中分离纯化出具有生物活性的天然有机化合物研究最多的海洋生物是海藻、海绵，其次是珊瑚1.多糖类琼脂、交叉角聚糖、海带多糖这三种多糖的硫酸酯具有抗凝血、降血脂和止血等作用2.聚醚类来自海洋的聚醚类化合物多数是毒素，并且有强烈的生物活性，最具代表的是沙群海葵毒素，这是非蛋白中最毒的毒素，有显著的抗肿瘤作用，并促使血管强烈收缩和管状动脉痉挛3.大环内酯大环内酯具有特殊的结构和强烈的生理活性，从海鞘中分离出的一种含有噻唑环的大环内酯patellazole-B，对KB细胞有较强的抗肿瘤活性从苔藓虫分离出的苔藓虫素bryostalinx-1对白血病细胞株有较强的杀灭作用4.萜类海藻和海绵中海洋萜类最为丰富倍半萜、二萜、二倍半萜居多从海绵中分离出来的倍半萜avarol，有抗HIV的活性，虽然有些细胞毒性，但是对正常的人外周淋巴细胞无抑制作用5.生物碱生物碱是生物体内一类含氮有机化合物的总称，它们有类似碱的性质从海绵中分离出的mycalamide-A在体内对RNA病毒有抑制作用，是一种有希望的抗病毒和抗肿瘤的有机化合物6.环肽海洋生物中的环肽大多数有抗肿瘤的活性大都来自海鞘第一个发现的抗肿瘤环肽是ulithiacyamide海鞘中发现的didemnin-B对人的乳腺癌、卵巢癌、肾癌等癌细胞有明显的抑制作用7.甾醇甾醇是生物膜的重要组成部分，也是某些激素的前体从海洋生物中分离出不同支链和多羟基甾醇，有些具有明显的抗肿瘤、降血脂、抗菌和抗病毒作用8.苷类大多数苷类化合物具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、强心和溶血的作用南海软珊瑚中分离的二萜化合物lemnabourside有一定的心血管活性9.不饱和脂肪酸廿碳四烯酸（AA）、廿碳五烯酸（EPA）、廿二碳六烯酸（DHA）药用价值非常高，国外已大量用于防治心血管疾病EPA可以治疗动脉粥样硬化和脑血栓，并有增强免疫和抗癌作用三、海洋毒素海洋毒素是指从海洋生物中分离出的具有强烈生理活性，特别是致命的活性物质1.河豚毒素20世纪50年代初从红鳍东方豚的卵巢中分离得到结晶，1964年确定其结构，1971年完成全合成。河豚毒素是一种剧毒的弱碱性剧毒物质，半致死剂量是10μg/kg，但具有抗癌作用，对肝癌的抑制率在37％以上，还有局部的麻醉作用2.石房蛤毒素1957年从阿拉斯加白塔哈中分离出来的剧毒麻痹性甲壳类毒素半致死剂量为810μg/kg，有局部麻醉的作用3.西家毒素20世纪60年代首次从中毒的鱼中分离出，是一种剧毒的聚醚类化合物致死剂量为0.45μg/kg自然界中分布最广的一种毒素4.沙群海葵毒素20世纪70年代从腔肠动物海葵中分离出来，1981年确定其化学结构半致死剂量0.15μg/kg很强的心血管收缩剂强烈的抗肿瘤活性，能在1／10致死剂量的情况下，完全治愈小鼠的腹水癌5.赤潮毒素涡鞭毛藻、硅藻和蓝藻等海洋生物季节性大量繁殖时，能使海水变红，称为赤潮赤潮毒素，引起贝类大量死亡1981年从藻类中分离出brevetoxin-A，至今已有7种类似化合物分离出来brevetoxin-A的全致死剂量是4ng/kg四、已经开发的海洋药物1.藻酸双酯钠为酸性多糖类药物以藻酸为基础原料，用化学方法引入有效基团合成而得改善微循环，抑制动静脉内血栓的形成降血糖和降血压2.甘糖酯类肝素药降血胆固醇、甘油三酯升高血高密度脂蛋白3.河豚毒素“新生油”是从河豚肝脏中提取的抗癌药物治疗鼻咽癌、食道癌、胃癌、结肠癌的治疗河豚毒素结晶每克已经高达17万美元4.角鲨烯6个异戊二烯双键组成的碳氢化物，属于萜类化合物高胆固醇血症和放、化疗引志的白细胞减少症5.多烯康鱼油制剂，内含二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯高脂血症的治疗冠心病、脑栓塞的防治第五节海洋生物制药的研发方向1.抗肿瘤药物抗肿瘤药是一类重要的医药大品种药，其销售份额占世界医药市场的15％海洋生物提取物中至少10％具有抗肿瘤活性，海洋植物中提取的化合物3.5％有抗癌活性或细胞毒活性在鲨鱼软骨中发现了一种生长抑制抑制因子，能阻止肿瘤血管的生长，其抗肿瘤活性比小牛软骨提取物强10万倍，临床抑癌效率达到60％许多海洋生物毒素具有抗肿瘤活性2.心脑血管药物研究的主要活性物质是多糖及其衍生物，包括海藻多糖、甲壳多糖、硫酸软骨素、海参粘多糖、刺参粘多趟、羊栖菜多糖等软体动物麝香鞘中发现的麝香鞘毒素，具有持续的降血压的作用，是迄今为止人们所知道的活性最强的降血压物质，其效应比硝酸甘油强几千倍海葵毒素具有强心作用，但是却不影响心律，有希望开发成替代洋地黄毒苷（心律不起的副反应）的生物药物3.抗病毒活性物质抗病毒海洋生物活性物质主要存在于海棉、珊瑚、海鞘、海藻等生物中活性成分主要有萜类、核苷类、生物碱和其他含氮多糖的杂环类化合物在深水海绵中发现的2中萜类化合物，reiswignsA和B，具有高度抗病毒活性，而且在细胞毒性比较小从贪婪屈海绵中分离得到的抗有丝分裂和抗突变活性的倍半萜，Avarol和Avarone在体外0.1μl/ml就有可以抑制HIV病毒复制，是一种很有前途的抗艾滋病药物4.抗菌抗炎活性物质从海洋生物中提取的抗菌、抗炎类化合物有脂肪酸类、糖脂类、丙烯酸类、苯酚类、溴苯酚类、吲哚类、酮类、多糖类、多肽类、N-糖苷类、β－胡萝卜素类等。在海参中提取的海参皂苷抗真菌有效率达88.5％，这是人类历史上第一个从动物中找到的抗真菌皂苷海星中提取的海星皂苷有抑制霉菌的作用刺参中分离的皂苷毒素HolotoxinA，B，应经用于治疗脚癣和白癣菌感染。从杨叶肖槿中提取到一种含绵酚的膏状物，具有很强的消炎作用