血栓形成治疗前的注意事项

以下内容转载医学教育网（）（一）治疗血栓栓塞性疾病是当前危害人类健康，导致病死率最高的原因之一，如心肌梗死、脑血栓形成、深静脉血栓形成、脑栓塞、肺栓塞等。此外，血栓形成是许多疾病发病机制中涉及的一种重要病理过程。因此，预防血栓形成，治疗血栓形成，将已形成的血栓溶解，已成为当前临床上重要的防治方法。其中，抗凝治疗是首要的方法。1.抗凝疗法（1）肝素：肝素是常用的抗凝剂，是一种高度硫酸化的葡萄糖胺聚糖。肝素广泛存在于哺乳动物的组织中，肥大细胞是其主要的产生部位。药用肝素的主要来源是牛肺及猪肠黏膜。临床上用的肝素称为未经级分的肝素（unfractionheparin，UFH），因它是由相对分子质量不一的成分所组成的混合物，相对分子量介于0.3万～3万，也称为标准肝素（SH），药物名称为肝素钠。①肝素的作用：A.抗凝作用：肝素能延缓和阻止纤维蛋白形成。a.抗凝血酶作用：肝素需要有辅因子才能发挥抗凝作用，最重要的辅因子是抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）。肝素与AT-Ⅲ的赖氨酸反应中心结合，使其构形改变，精氨酸反应中心易与凝血酶的丝氨酸活性中心结合，将凝血酶灭活。形成的AT-Ⅲ-肝素-凝血酶复合物上的肝素可以脱落，再被利用。b.中和活化的因子Ⅺa、Ⅹa、Ⅸa.B.其他作用：促纤维蛋白溶解作用、降低血黏度、抑制补体激活等。②药代动力学：一次静脉注射肝素通过饱和清除机制，在血浆中起始有一快速消失期，然后逐步升高，平均半衰期为60min，一次大量注射，肝素有立即抗凝作用，根据不同剂量，这种抗凝作用可持续2～6h.皮下注射5000U/12h，其生物效应只有20%～30%，若将剂量增高到1.75万U/12h，则其作用可达90%，注射后3～4h血浆肝素浓度达高峰，作用可维持12h.③适应证：A.防栓：a.预防外科大手术后，尤其是腹部和下肢骨科手术后需要长期卧床、循环障碍、容易并发下肢静脉血栓形成或有血栓前状态的患者。b.体外循环、心脏直视手术、人工肾血液透析防止血液凝固。B.治栓静脉、动脉血栓形成，肺血栓栓塞症急性发作时，弥散性血管内凝血，急进性肾小球肾炎等。④禁忌证：脑外科手术、活动性溃疡病，严重高血压，脑出血，出血性疾病，严重心、肾、肝功能不全，恶病质，妊娠，产后，活动性肺结核，细菌性心内膜炎。⑤用法和剂量：A.中小剂量：成人1万～1.5万U/d，每次5000U，每8～12小时1次，皮下注射。腹部、妇产科、骨外科、胸外科手术后应用小剂量肝素，术后静脉血栓形成并发症明显减少。一般在术前2h注射。B.标准剂量：适用于活动的深静脉血栓形成、肺梗死。每4～8小时静脉注射0.5万～1万U，或首次0.5万～1万U，静脉注射，以后每24小时500～600U/kg，静脉滴注，血浆肝素水平需达0.2～0.4U/ml.C.极大剂量：主要用于治疗急性大块肺梗死，且只用于起病后24h内，成人剂量可达6万U/d，分次每4～6小时注射1次，24～48h后减量。以下内容转载医学教育网（）D.血透疗法时肝素抗凝：首次用量50～80U/kg，透析开始前10min1次静脉注射，以后500～1000U/h，从动脉端注入。⑥疗程：一般不宜过长。预防用肝素5～7d.如需要长期抗凝预防，宜过渡到口服抗凝药或使用低分子量肝素。⑦监测方法：为了避免用肝素过量引起的出血并发症，应定时测定下列指标之一。A.凝血时间（试管法）：使凝血时间保持在正常的1倍，即16～24min.B.活化的部分凝血活酶时间（APTT）：不应超过正常的1.5～2.5倍。正常为32～43s.C.抗因子Ⅹa试验（Heptest）：需较正常延长4.5倍。⑧不良反应：A.变态反应：表现为轻度支气管痉挛、流泪、荨麻疹、鼻炎等。一般是由于肝素制剂不纯所致。应用纯化的制剂，发生率1%.B.出血：发生率8%～33%不等。轻者黏膜渗血，重则可引起颅内、胸腔内、胃肠道和泌尿道出血。髂腰肌、腹直肌或腹膜后也可出血。出血的原因除与剂量过大有关外，其他因素如老年、心衰、肝功能障碍等。C.血小板减少：可分为两类：a.一过性血小板减少，可能是肝素引起血小板一过性聚集，停滞在某些区域。血小板中度减少，常在数小时内恢复到原来水平。b.持久性血小板减少。可以中度减少，发生在使用肝素5～7天后，血小板降至原水平的40%左右。停药后1～5天，可以恢复正常。另一种血小板严重减少，伴血栓形成，发生率0.4%～0.5%.动脉血栓栓塞多于静脉血栓形成。常累及肢端和脑血管，病死率可达25%.停药后可以恢复。D.其他：骨质疏松、阴茎异常勃起、血浆AT-Ⅲ下降等。（2）低分子肝素：目前由不同厂商和不同方法制备的低分子量肝素至少有10种以上。①药理作用：各种低分子量肝素的结构、电荷密度、去硫酸，与AT-Ⅲ、HC-Ⅱ、纤维蛋白、血小板因子Ⅳ、富含组氨酸糖蛋白结合以及被鱼精蛋白中和的作用不尽相同。但它们的共同作用特点是：A.抗因子Ⅹa的作用强于抗凝血酶；B.皮下注射有效性达80%～100%；C.3～4h血中浓度可达高峰，生物作用半衰期3～5h.②适应证：基本上同UFH，主要用于预防外科手术后静脉血栓形成。也可用于预防血透、溶栓疗法后再闭塞，血管成形术、心血管、房颤等引起的血管闭塞。③用法和剂量：每天只需皮下注射1次。根据并发血栓形成的危险程度，预防用药，替地肝素（tedelparin）的剂量为2500～5000U/d，那屈肝素钙（弗希肝素）为40～60U/（kg.d），依诺肝素钠20～40mg/d.治疗用量，三者分别为每12小时100U/kg，100U/kg，1mg/kg.④效果：普外和髋关节手术后深静脉血栓形成发生率低分子量肝素较UFH为低。从UFH的2.7%～42%，降至2.8%～30%，但也有相反的报道。最大优点是只要每天皮下注射1次。⑤监测方法：抗因子Ⅹa试验（Heptest）检测抗Xa活性。正常毛细血管血凝固时间为7.7～15.7s[（10.4±1.3）s].一般须将Heptest延长至正常的4～5倍，可达到治疗效果。以下内容转载医学教育网（）（3）非肝素糖胺聚糖类抗凝剂：①低分子量类肝素[氨基葡聚糖（danaparoid，orgaran）]：预防外科手术后血栓形成，剂量1000U静脉注射，继而皮下注射750U，2次/d，14天为1个疗程。②海参制剂：A.刺参酸性黏多糖：抗凝作用不依赖AT-Ⅲ。治疗深静脉血栓、弥散性血管内凝血、肾小球疾病，有效率82.6%.剂量20～40mg，肌内注射，每8～12小时1次，疗程随病情和效果而定。B.玉足海参酸性黏多糖：用于治疗陈旧性心肌梗死、脑血栓形成恢复期，服用后APIT、PT、TT延长，剂量为每次20～40mg，口服。剂量过大（100mg/次），长期服用，可引起肝、肾损害。（4）香豆素和茚二酮类抗凝剂：因口服给药，又名口服抗凝剂，其中常用的有双香豆素（dicoumarol）、双香豆乙酯（双香豆素乙酯；新双香豆素）、环香豆素（eyeloeoumarol）、华法林（warfarin，苄丙酮香豆素钠）、醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）。①药理作用：口服抗凝剂的主要作用是抑制肝脏合成具有活性的凝血因子——凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，抗凝因子-蛋白C（PC），蛋白S（PS）和其他蛋白质（蛋白Z及骨钙素ostenocalcin）。当这些蛋白质在肝细胞的核蛋白体内合成时，还是一些前体，这些前体必须通过N端的谷氨酸羧基化，才具有生物活性。谷氨酰残基羧基化时，需要C02、O2及依赖于维生素K的羧基化酶。维生素K必须从还原的维生素K（KHz）在微粒体内的环氧酶作用下转化为环氧维生素K（KO）。肝的微粒体内有两种环氧维生素K还原酶（二硫连锁维生素K环氧酶还原酶，二硫连锁维生素K醌还原酶），这两种还原酶将KO还原为KH2，使其再参与依赖维生素K蛋白谷氨酰残基的羧基化。香豆素类抗凝剂的作用，是抑制这些还原酶，使KO不能还原，阻断了维生素K的再循环。羧基化酶的活性因而受到阻遏，使谷氨酸的羧基化发生障碍，不能形成有活性的依赖维生素K蛋白质。②剂量及用法：目前国内常用的口服抗凝剂有华法林及醋硝香豆素。华法林半衰期30～50h，个体差异大，起效较慢，故开始治疗的4～5天，需要使用肝素，剂量一般开始为5mg，以后根据最佳PT延长时间或INR（国际标化比率），调整剂量，维持量一般为2mg.若华法林剂量超过15～20mg/d才能达到要求的INR值，应考虑华法林耐药，改用其他口服抗凝剂或其他抗凝疗法，如低分子量肝素。醋硝香豆素作用速度与华法林相近。半衰期短，5～10h，平均8h.剂量从4～10mg，开始，维持量2～4mg.③指征：A.预防手术后深静脉血栓形成；B.预防来自心脏血栓引起的动脉栓塞；C.需要长期抗凝疗法。血活酶试剂都应该标明ICI值，使不同的凝血活酶之间可以比较。ICI范围欧洲1.0～1.2.北美洲为1.8～2.8.每一种疾病要求达到的INR值不同。例如预防高危术后发生静脉血栓形成，INR只需要1.5～2.5.治疗静脉血栓形成INR需达2.0～2.5.④影响口服抗凝剂的因素：A.止凝血功能：凝血因子先天性或获得性减少、血小板减少或功能缺陷（遗传性或药物引起的），如阿司匹林、水杨酸、保泰松等。B.药物因素：有的药物可增强口服抗凝剂的抗凝作用，如减少维生素K吸收的药物（四环素、头孢菌素）；抑制口服抗凝剂在体内的分解和清除，如磺吡酮、抗菌增效剂甲氧苄啶，影响维生素K氧化还原循环，如头孢菌素等。其他如异烟肼、睾酮、酮康唑、依他尼酸、苯磺丁脲等药物。另有一些药物可减弱口服抗凝的作用，如巴比妥类、利福平，因这些药物可诱导肝内氧化酶活性。甲状腺素可使口服抗凝剂代谢加快。以下内容转载医学教育网（）C.疾病因素：高热可加快其代谢。（4）抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）：AT-Ⅲ是人体内重要的生理性抗凝因子，现已提纯制成浓缩剂，5～8U/mg蛋白质。AT-Ⅲ的使用指征是：①遗传性AT-Ⅲ缺陷；②外科手术或分娩后预防血栓形成；③获得性AT-Ⅲ减少；④弥散性血管内凝血。AT-Ⅲ的血浆水平应提高到正常的120%，然后使其保持在80%左右。AT-Ⅲ与肝素合用，预防髋、膝关节手术后静脉血栓形成，有良好效果。（5）水蛭素：天然水蛭素是从药用水蛭中提取，由65～66个氨基酸组成。人工水蛭素由生物重组技术和人工合成制备。人工合成的水蛭素（hirulog）用于急性心肌梗死溶栓疗法后预防冠状动脉再闭塞。Hirulog的剂量为0.5mg/（kg.h），共12h，继而0.1mg/（kg.h），共12h.重组水蛭素0.1～0.15mg/kg与阿替普酶（t-PA）合用，或首次0.6mg/kg，以后0.2mg/（kg.h），维持72h，水蛭素是针对凝血酶的抗凝剂，有开发和应用的广阔前景。2.溶栓治疗血栓栓塞性疾病是危害健康的常见疾病之一，其最有效的治疗手段就是溶栓治疗。血栓溶解药应用于已形成的血栓，利用纤溶激活物使纤溶酶原转变为纤溶酶，使血栓及时溶解，恢复局部的血循环，改善被血栓波及的组织器官的功能。大量资料表明，血栓形成后，能够自溶的仅占30%，持续存在不再发展的约占50%.因而溶栓疗法在血栓栓塞性疾病中，治疗越早，疗效越好，特别是与生命有关的重要器官如脑、心、肾脏功能的及早恢复，更有重大的临床意义。目前临床上使用的溶栓药物多为纤溶酶原激活剂，随着体内纤维蛋白溶解基础理论的进一步发展，溶栓药物的制剂也有很大的进展，目前已进入第3代研制。如第1代纤溶激活物为链激酶（streptokinase，SK）和尿激酶（urokinase，UK）；第2代的重组人组织型纤溶酶原激活物（tissue-typeplasminogeractivator，rt-PA），对甲基苯甲酰纤溶酶原SK激活复合物（acetylatedplasminogenstreptokinaseactivatorcomplex，APSAC），单链尿激酶（scuPA）等；第3代纤溶激活物则为杂交复合物，特制重组复合物等。（1）常用溶栓药物：①链