类克IBD治疗

类克®产品简介及早使用类克，快速达到粘膜愈合改变疾病自然进程产品概述内容药代动力学作用机制临床应用指南推荐产品概述产品概述药代动力学作用机制临床应用指南推荐类克®历史•1998年,类克®被FDA首次批准用于CD•2003年,FDA批准用于UC•2006年,FDA批准用于儿童CD•2007年9月1日,在中国上市•2011年FDA批准用于6岁以上儿童UC•INFLIXIMAB:“Infl-”表示炎症(inflammation),“-ixi”表示嵌合体(chimeric),“-mab”表示单克隆抗体(monoclonalantibody)类克®—全球累计患者数最多的TNF-a抑制剂1231231DataonFileAsofSeptember5,2007,Centocor2Amgen/WyethPharmaceuticals.商品名称：类克(RemicadeTM)适应症：类风湿性关节炎；强制性脊柱炎；克罗恩病；中重度斑块型银屑病规格：100mg/瓶用法：静脉输注贮藏:2-8°C避光保存，不可冷冻（无菌冻干粉末，不含防腐剂）注射用英夫利西单抗类克®：在美国和欧盟被批准的UC适应证和剂量对于中重度活动性且传统治疗不能充分缓解的UC病患，使用类克能减轻症状及体征，诱导和维持临床缓解，促进粘膜愈合以及停用皮质类固醇激素类克的建议剂量是诱导期5mg/kg，第0，2，6周给药；维持期5mg/kg，每8周给药REMICADE®(infliximab)PrescribingInformation,Centocor,Inc.成年病患8药代动力学产品概述药代动力学作用机制安全性临床应用04812160255075100类克®血药浓度高，5分钟达Cmax＝77μg/mL半衰期：8-9.5天浓度(ug/ml)首次给药后时间(周)*FeldmannandMaini.AnnvRev.Immunol2001:19:163-96依那西普72分钟达Cmax＝1.2μg/mL*半衰期：3-5.5天类克®静脉给药，达峰更高更快10作用机制产品概述药代动力学作用机制临床应用安全性肿瘤坏死因子-a在IBD中的作用•肿瘤坏死因子（TNF）是一种重要的促炎症因子和免疫调节因子。研究发现，在活动期IBD患者粪便和血清中TNF浓度升高，主要来源于肠粘膜。•胃肠道被认为是单核巨噬细胞产生TNF-a的最主要的靶器官之一，有人报道，在IBD患者的结肠细胞株中发现，TNF-a特异性定位于6种细胞并由他们表达。虽然TNF-a在IBD中引起发病的具体途径还不清楚，但目前已有大量的实验证据显示TNF-a与IBD的发病、进展及转归都可能有密切的关系。类克结构式人IgG1区类克鼠可变区•结构:由鼠可变区与人IgG区结合的嵌合单克隆抗体•作用靶点:TNF-a•推测的作用机制:•通过干扰TNF-a与细胞表面受体的结合来减弱TNF-a的炎症作用•使TNF-a阳性巨噬细胞和T细胞凋亡13类克®临床应用产品概述药代动力学作用机制临床应用安全性英夫利西单抗全球临床研究数据类克治疗克罗恩病的经典研究•Targan108研究（1997，NEnglJMed）:–类克适用于克罗恩病的诱导缓解•AccentI（2002，Lancet）–类克适用于克罗恩病的维持治疗•AccentII（2004,NEnglJMed）–类克适用于瘘管性克罗恩病的维持治疗•Reach研究（2007，GASTROENTEROLOGY）：–6-17岁儿童克罗恩病患者的治疗；•SONICStudy（2010，NEnglJMed）–伴高危因素患者早期应用类克，降阶梯治疗；•Treat（Updated2011byDDW）–类克长期和大样本人群安全性；17RA3042eACCENTI一项评价类克®用于克罗恩病治疗的长期临床研究ACrohn’sDiseaseClinicalTrialEvaluatingInfliximabinaNewLongTermTreatmentRegimenMAINB18ACCENTI研究设计和方法•多中心，随机，双盲试验•45个中心，分别位于北美、欧洲和以色列•试验持续时间1年•共同主要临床评价终点在:–30周病情缓解的患者–54周有临床反应者19ACCENTI实验设计全部患者,n=573类克®5mg/kg第2周有临床反应者,n=335(59%)单次给药组3-剂量诱导组第2周第6周第54周(终点)安慰剂n=110评估5mg/kgn=11310mg/kg5mg/kgn=112第14周第22周输液第0周3-剂量诱导组CDAI下降25%并且7020ACCENTI051001.1Hendricks20临床缓解率％单次给药5mg/kg每8周10mg/kg每8周临床缓解定义：在CDAI中降低到150以下第30周有临床缓解者第2周有临床反应者%%%21第54周的临床缓解率ACCENTI患者百分比％单次给药5mg/kg每8周10mg/kg每8周临床缓解定义：在CDAI中降低到150以下第2周有临床反应者22使用类克®以后，糖皮质激素剂量显著减少糖皮质激素平均剂量周单次给药5mg/kg每8周10mg/kg每8周第2周有临床反应者ACCENTI23第30周治疗组的IBDQ保持良好水平ACCENTI051001.1Hendricks23IBDQ平均值缓解=170单次给药5mg/kg每8周10mg/kg每8周周输液第2周有临床反应者24粘膜恢复:第10周和第54周单次给药粘膜恢复的病例（％）第10周第54周5mg/kg英夫利昔单抗维持量10mg/kg英夫利昔单抗维持量联合剂量组(5mg/kg和10mg/kg英夫利昔单抗维持量)第2周有临床反应者ACCENTI单次给药组粘膜情况恶化第0周第10周第54周ACCENTI26第0周第10周第54周类克®治疗组粘膜恢复良好ACCENTI27AccentI研究临床意义•对于中重度活动性克罗恩病人,类克的单次给药治疗有58%的病人有效CDAI下降=25%且=70•类克5mg/kg维持治疗组和10mg/kg维持治疗组临床缓解的患者比例明显高于单次给药组•类克维持治疗组患者可以减少直至完全停用激素•试验以后,类克被批准维持治疗控制克罗恩病TarganS,etal.NEJM.1997;337:1029-35.28类克治疗溃疡性结肠炎的经典研究•ACT1&ACT2研究（RutgeertsPetal.NEnglJMed.2005;353(23):2462-2476）:–类克适用于溃疡性结肠炎的诱导缓解•SUCCESS研究（2011，Lancet）–英夫利西单抗、硫唑嘌呤及二者联合治疗中重度溃疡性结肠炎：29英夫利西单抗、硫唑嘌呤及二者联合治疗中重度溃疡性结肠炎：SUCCESS研究ECCODublinIrelandFebruary2011背景和目的•背景1.目前尚无研究比较以英夫利西单抗为基础的治疗策略与单用硫唑嘌呤对中重度溃疡性结肠炎患者的效果2.有关硫唑嘌呤在该类人群效果的数据有限3.尚无研究比较英夫利西单抗单用与联合硫唑嘌呤治疗效果•目的评价激素治疗失败中重度UC患者的治疗策略研究设计•研究方法1.16周，双盲，对照试验2.239例患者随机入组；231例患者纳入主要效果分析*3.第8周单用硫唑嘌呤组无反应者（梅奥评分下降小于1分）在第8、10、14周分别给予英夫利西单抗5mg/kg•治疗方案1.硫唑嘌呤2.5mg/kg+安慰剂（n=76）2.英夫利西单抗5mg/kg+安慰剂（n=77）3.英夫利西单抗5mg/kg+硫唑嘌呤2.5mg/kg（n=78）*6例患者不符合入选标准（无既往有效数据）；2例患者未接受研究治疗患者人口学特征1.≥21岁2.中重度活动性UC（总梅奥评分6-12分）3.内镜下提示溃疡性结肠炎4.激素治疗失败，无论合并或不合并5-ASA制剂5.入组前停用激素或稳定用量至少2周6.未曾应用生物制剂或其他TNF抑制剂7.未曾应用硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤或停用硫唑嘌呤3个月以上观察终点1.主要观察终点*第16周无激素维持缓解的患者比例总梅奥评分≤2分，无激素使用，无单个亚组评分大于1分2.次要观察终点产生应答患者比例主要指标：8周：梅奥评分下降大于等于1分16周：总梅奥评分下降大于等于3分或至少比基线期梅奥评分低30%次要指标：粘膜愈合，梅奥评分改变，IBD问卷及SF-36量表*设定8周治疗无反应，16周之前脱落及梅奥评分缺失者均为16周主要观察终点治疗失败（无缓解）主要观察终点：第16周无激素缓解率N=76N=77N=78次要观察终点：第16周临床应答率（主要指标）P=0.514N=76N=77N=78次要观察终点：第16周粘膜愈合（次要指标）P=0.028P=0.001P=0.295N=76N=77N=78前8周安全性评价不良事件硫唑嘌呤n=79英夫利西单抗n=78联合治疗n=80任何不良事件41(52)25(32)30(38)任何严重不良事件5(6)2(3)4(5)死亡000由于不良事件中止6(8)1(1)3(4)严重感染1(1)*00肝损害2(3)1(1)3(4)*肺炎后8周安全性评价不良事件硫唑嘌呤硫唑嘌呤转为联合治疗英夫利西单抗联合治疗任何不良事件11（26）7（35）22（30）21（29）任何严重不良事件01（5）5（7）0死亡0000由于不良事件中止1（2）3（15）5（7）4（6）严重感染01（5）*00肝损害001（1）3（4）*曲霉病结论•英夫利西单抗联合硫唑嘌呤用于中重度溃疡性结肠炎患者无激素维持缓解比例显著高于单用硫唑嘌呤治疗•以英夫利西单抗为基础的治疗较单用硫唑嘌呤效果更明显，包括患者临床应答、粘膜愈合情况•三种治疗方案患者耐受良好，无新增不良事件发生指南推荐•欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）关于溃疡性结肠炎的（第二版诊疗指南）•激素依赖型UC患者宜给予硫唑嘌呤/巯基嘌呤治疗•中度活动性激素抵抗型UC患者门诊即应给予抗-TNF抑制剂或他克莫司治疗，尽管结肠切除术或胃肠外激素给药也是可行的重度活动性UC的处理•激素静脉滴注后第三天评价治疗反应最客观•对于静脉滴注激素治疗缺乏反应的重度活动性UC，应与患者协商包括结肠切除术在内的治疗选择•二线治疗包括静脉给予环孢素，英夫利西单抗或他克莫司•对经4-7天抢救性治疗仍无效者，推荐行结肠切除术•专科中心可以考虑三线治疗措施商品名类克®（Remicade®）修美乐®（Humira®）益赛普®（YSP®）产品名称注射用英夫利西单抗阿达木单抗注射液注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白适应症银屑病/类风湿关节炎/强直性脊柱炎/克罗恩病类风湿关节炎类风湿关节炎/强直性脊柱炎厂家/上市时间西安杨森，2007雅培，2010中信国健，2006规格100mg/瓶40mg/瓶12.5mg/瓶用法用量0、2、6周各输注一次，之后每8周输注一次40mg皮下注射1次/2周12.5mg皮下注射4次/周价格单价6600/瓶7900/瓶480/瓶年治疗输注瓶数16瓶（第一年，8次）12瓶（后续维持，6次）26瓶208瓶年治疗费用105,600元/年（第一年）79,200元/年（后续维持）205,400元/年99,840元/年月治疗费用8,800元/月（第一年）6,600元/月（后续维持）17,116元/月8,320元/月类克®在生物制剂中更为经济小结•TNF-a与IBD发病机制密切相关•类克是目前全球应用最广泛的TNF-a抑制剂•全球多项研究证实类克在IBD治疗方面的卓越疗效•类克在生物制剂中更为经济Thankyouforyourattention.