新药设计与合成总复习

思考题1.列举3个利用蒙骗原子或集团设计竞争代谢物的实例，并阐述原理。NH2HOOC对氨基苯甲酸NNN-SOONH2Ag+磺胺类药物答：(1)磺胺类药物（Sulfonamides,SAs）是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称，是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物。磺胺类药主要作用是抑制细菌的繁殖，因有些细菌生长时，需利用对氨基苯甲酸。氨基苯甲酸和二氢喋啶在二氢叶酸合成酶的作用下，合成二氢叶酸；二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下，又生成四氢叶酸；四氢叶酸再进一步形成活化型四氢叶酸，也就是辅酶Ｆ，它能传递一碳基团参与嘌呤、嘧啶核苷酸合成。由于磺胺类药的化学结构与氨基苯甲酸很象，可与氨苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的形成，最终影响细菌核蛋白的合成，从而抑制细菌的生长繁殖。NHNHOO尿嘧啶FNHNHOO5-氟尿嘧啶(2)5-氟尿嘧啶为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成。对RNA的合成也有一定的抑制作用。OCH3SOHNH2甲硫氨酸OCH3OOHNH2甲硫氨酸对抗物(3)甲硫氨酸是构成人体的必需氨基酸之一，参与蛋白质合成。因其不能在体内自身生成，所以必须由外部获得。如果甲硫氨酸缺乏就会导致体内蛋白质合成受阻，造成机体损害。体内氧自由基造成的膜脂质过度氧化是导致机体多种损害的原因。脂质过氧化物会损害初级和次级溶酶体膜，使溶酶体内含有的作为水解的酸性磷酸酶释放出来，对细胞和线粒体膜等重要的细胞器造成损害，甲硫氨酸通过多种途径抗击这些损害。2.解释盐酸丙帕他莫的设计原理及目的（写出结构式）。答：扑热息痛为解热镇痛药，但是水溶性小，只能口服。通过优化其结构（改变-OH），制备成前药——盐酸丙帕他莫，能够改善扑热息痛的水溶性，并且可以制成注射剂，用于治疗手术疼痛和癌症疼痛效果较好。OOHNHCH3OONHCH3ONC2H5C2H5HCl扑热息痛盐酸丙帕他莫3.说明活性代谢物设计的原则，并举3例。答：例：阿司咪唑→诺阿司咪唑氯雷他定→地氯雷他定保泰松→羟基保泰松4.什么是me-too药物，依据结构类型和疗效，可分为哪四类？答：(1)药物作用于酶或受体，结构类似的药物，尤其带有相仿药效构象的化合物，应可以与同一酶或受体作用，产生类似的药效。利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理研究，所产生得到新药与已知药物比较，具有活性高和活性类似等特点的新药称为me-too药物。(2)依据结构类型和疗效，可将该类药物分为四类：A类：结构新颖，疗效优于现有药品（me-best，研究水平最高，属领先型创新）；B类：结构类型已知，疗效优于现有药物（me-better，研究水平较高，属模仿创新）；C类：结构新颖，疗效与现有药品接近（me-better，研究水平较高，属模仿创新）；D类：结构类型已知，疗效与现有药品接近（me-too，研究水平较低，属纯粹模仿）。5.骨架迁越的意义，并举例说明。答：①增加药物的溶解度。如将亲脂性的骨架用极性骨架替换。②改变药物的分配性质。如调整骨架亲水-亲脂的相对程度。③提高药物的稳定性。如将容易发生代谢作用的骨架用代谢稳定性高、毒性低的骨架替换。④改变药物的药代动力学性质。如药物的毒性或不良反应主要是由于骨架结构所致。⑤降低分子的柔性。如用刚性骨架替换肽类药物的柔性键，可改善与受体亲和力，也可改善药代动力学行为。⑥提高药物对受体的亲和力。有些骨架参与同受体的结合，改变骨架可以提高对受体的亲和力。⑦从知识产权的角度考虑，中心骨架的改变，产生了新的结构，能够获得专利保护。6.什么是原子经济性反应，举例说明？（答案见课件[孙丽萍]）答：原子经济性反应，指的是反应物中的各原子能够较全面的转化为所需产物中的原子。原子经济性的概念是1991年美国著名有机化学家Trost提出的，他以原子利用率衡量反应的原子经济性：原子利用率=（预期产物的分子量／反应物质的原子量总和）×100%原子利用率越高，反应产生的废弃物越少，对环境造成的污染也越少。绿色有机合成应该是原子经济性的，即原料的原子100%转化成产物，不产生废弃物。如Diels-Alder反应就是一个原子经济性的反应：原子利用率=[82／(28+54)]×100%=100%然而，在Witting反应中：原料溴化甲基三苯基膦分子中，仅利用了CH2,即356份质量的原料只利用了14份，还产生了80份废物溴化氢和278份废物氧化三苯基膦，这是原子很不经济的反应，也是环境不友好的反应。因此，在设计合成路线时，如何经济地利用原子，避免用保护基或离去基团，是绿色合成的首要任务。7.举例说明三种环境友好介质的应用（答案见课件[孙丽萍]）。答：(1)水：D-A反应在水介质中的反应较优，但常见的是有机物的溶解度问题。(2)超临界流体：酶催化反应中应用较优，溶解度改善，且能够实现循环使用。(3)离子液体（液体有机盐、非水离子液体、室温离子液体）：无毒、无挥发、低熔点、宽液程、选择性溶解（液体分子筛），应用范围广泛。8.名解：化学基因组学及相关概念，Lipinskirule1.答：化学基因组学（GC）：采用小分子化合物作为探针，探究生理和病理的生物学途径，研究与人类疾病密切相关的基因。正向化学基因组学（FGC）：利用小分子化合物为探针来干扰细胞的功能，识别活性小分子和生物靶标。反向化学基因组学（RGC）：通过已知的蛋白质靶标寻找与其相互作用的小分子。Lipinskirule：分子量小于500，氢键供体数目（以NH和OH数目之和）小于5，氢键受体的数目（杂原子数目之和）小于10，logP小于5；可旋转键的数目小于10，环数目小于5等。9.化学基因组学及其在药物作用靶标的发现和确证过程中的应用。（见课件[李玉艳]）考点1.模拟创新药物首创药物：药物作用的靶标是全新的，首次发现的生物大分子。目标是新化学实体（NCE）。模拟创新药物：靶标已知，靶标结构大部分明确，有已知的活性化合物或药物作为参考对其进行结构优化而得到的药物。模拟创新药物的必要性：模拟创新药物的基础——分子骨架和药效团：保持药效团的前提下，变换结构骨架，或只变换骨架上的原子或基团。(1)以电子等排原理变换骨架（e.g.）(2)以结构-活性演化的方式进行骨架跃迁（e.g.）(3)以优势结构为导向变换骨架结构（e.g.）。2.双靶标药物双（多）靶标药物的优势：对系统性疾病的作用更显优势。分类：①药物可以作用于两种不同受体。②作用于两个酶（可以是酶的不同亚型）。③同时作用于受体和酶的双功能分子。④同时作用于受体与转运蛋白或离子通道的双功能分子。设计方法：基于知识和理性的分子设计，①若得到先导化合物A和B（它们分别作用于靶标M和N）：将A和B连接，形成连接型双靶标分子，能够同时作用于靶标M和N；②若只是得到A，但对M和N都有选择性活性：应调节两种活性，使其协调。③若得到A、B和C（其中C作用于靶标X，产生的效应非理想）：可以割除多余靶标结构。10.生理条件下，共价结合的例子。（不可逆抑制剂）（1）人体的有机磷中毒在体内的过程是共价结合，有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成磷酰化AChE，该磷酰化酶不能自行水解，从而使AChE丧失活性，造成Ach在体内积聚进而引起中毒。（2）最近的牛奶中含有的致癌物质的报道中，黄曲霉毒素是罪魁祸首。黄曲霉毒素与人或动物体内DNA嘌呤残基的结合是共价结合，从而造成DNA的某些损伤，引起DNA结构和功能的改变，产生癌变。它是目前公认致癌性最强物质之一。（3）抗肿瘤药物烷化剂，是抗肿瘤药中使用得最早也是非常重要的一类药物。这种药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电子基团的化合物，进而与生物大分子（主要是DNA、RNA、酶等）发生共价结合，以发挥药效。11.查阅文献，阐明新旧合成路线中主要不同的合成步骤。