维莫德吉的合成

维莫德吉合成方案综述维莫德吉英文名是Vismodegib，代号GDC-0449。维莫德吉的中心结构是个酰胺，将酰胺键拆分，带羰基的部分是氯代甲磺酰苯基羧酸，带氨基的部分是氯代氨基吡啶基苯。大部分的文献都是以合成酰胺键为中心的，不同的部分是氯代氨基吡啶基苯的合成方法。1．文献US7888364/CN101072755：它是通过将2-溴吡啶格式试剂化，生成吡啶-2-溴化锌，再与氯代硝酸代碘化苯反应制备而成。2．文献CN102731373：它是将2-溴化吡啶与硼酸频那醇化的氨基被保护的氯代氨基碘化苯反应制备而成。另外，带羧酸部分的化合物它使用酰氯。3．文献ChineseJournalofNewDrugs201322(17):它也用硼酸频那醇，但不同的是氨基部分从硝酸还原。4．文献中国药物化学杂志201222(3)：它用吡啶-2-碘化锌，也用硝酸，但不同的是使用氯代甲磺酰苯甲酰氯而不是羧酸。5．文献东南大学化学化工学院曹萌：它将酰胺键合成先于上吡啶基。先上吡啶基再成酰胺键可以避免副反应，所以排除方法5。硝酸还原成氨基会有许多副反应，所以排除方法1、3和4。所以选用方法2最好。维莫德吉优选合成方案=4931一、维莫德吉基本信息：中文名维莫德吉英文名Vismodegib分子式C19H14Cl2N2O3S分子结构式化学名2-chloro-N-[4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl]-4-methanesulfonylbenzamide分子量平均:421.297单同位素重量(Monoisotopic):420.010218428CAS号879085-55-9ATC分类L01X其它抗肿瘤药药物类型小分子阶段批准(approved)商品名Erivedge同义名GDC-0449基本介绍维莫德吉抑制刺猬蛋白信号通路并能治疗成人基底细胞癌。FDA于2012年一月30日批准。维莫德吉理化性质：形态：固体实验性质：水溶解度：0.1μg/mL并且是pH依赖的logP：2.7pKa：3.8预测的性质：水溶解度：1.73e-03g/llogP：4.22或3.93logS：-5.4pKa(最强酸)：10.27pKa(最强碱)：3.7生理电荷：0氢键接受数：4氢键供体数：1极性表面面积：76.13可旋转键数：4折射率：107.81极化率：39.49二、工艺概述：根据文献综述，文献CN102731373定为优选合成方案以对氯苯甲酸VI为原料，原料成本降低，发生碘代反应得到化合物VII；再在叠氮磷酸二苯酯作用下发生重排反应，得到化合物VIII；与偶联硼酸频那醇酯发生硼酸化反应得到化合物IX；与2-溴吡啶发生偶联反应得到化合物XI；脱去保护剂得到中间体化合物II；化合物II在碱性条件发生酰胺化反应即可得到维莫德吉。反应与终产物提纯在一起共七步。各步主料分子量：步数化合物代码化学名称分子式分子量1化合物VI对氯苯甲酸C2H5O2Cl156.572化合物VII3-碘-4-氯苯甲酸C7H4O2ClI282.463化合物VIII4-氯-3-碘-苯基叔丁基氨基甲酸酯C11H13ClINO2353.54化合物IX5-Boc-氨基-2氯苯基硼酸频那醇酯C17H25ClNO4B353.5化合物X2-溴吡啶C5H4NBr1585化合物XI4-氯-3吡啶-2-基-苯基叔丁基氨基甲酸酯C16H17N2O2Cl304.56化合物II4-氯-3-吡啶-2-基-氨基苯C11H9N2Cl204.5化合物XII2-氯-4-甲磺酰基-苯甲酰氯C8H6Cl2O3S2537化合物I2-氯-N-[4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-4-甲基磺酰基苯甲酰胺C19H14Cl2O3SN2421三、工艺详述以起始物0.2mol，31.31g计，预计产出产物约16.53g粗品，9.00g精制品。第一步：碘代反应，化合物VII的合成主料：对氯苯甲酸VIC7H5O2Cl，分子量156.5辅料：1高碘酸钠NaIO4(分子量213.89)和2碘化钾KI(分子量165.99)配料比：主料：辅料1：辅料2=1.0eq:0.45eq:1.1eq主料：溶剂=1:~20溶液：浓硫酸98%反应温度：25-30度或室温反应时间：2小时后处理需要的溶液：碎冰，水，石油醚产物形态：白色固体VII预期收率：72.7%需要的容器：2L四口瓶带搅拌器和控温装置，5L烧杯，抽滤漏斗几个，小烧杯几个，培养皿10cm几个，烘箱中间体控制：TLC；中间体结构确证：核磁共振氢谱反应步骤：1、加主料并溶解：在四口瓶中加入化合物VI31.31g(0.2mol,1.0eq)，以0.5L浓硫酸溶解；2、加辅料1并溶解：加入高碘酸钠18.82g(0.09mol,0.45eq)，待固体完全溶解；3、加辅料2并溶解：室温下逐份慢慢加入碘化钾36.5g(0.22mol,1.1eq)；4、反应：反应液呈黑紫色，控制反应温度25-30度，加毕主料、辅料和溶液，反应2小时，TLC检识，确定反应完全；5、后处理：（1）将反应液慢慢倾入2公斤碎冰中，搅拌，有大量固体析出；（2）过滤；（3）滤饼用水洗涤；（4）然后用石油醚洗涤；（5）烘干，预期得到化合物VII约41.0g6、结构确证：预期的第一步产物核磁共振氢谱：1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ（ppm）：13.35（bs，1H）,8.38(d,J=2.0Hz,1H),7.91(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H)替代的方案:主料：对氯苯甲酸VIC7H5O2Cl，分子量156.5辅料：1高碘酸钠NaIO4(分子量213.89)和2碘化钾KI(分子量165.99)配料比：主料：辅料1：辅料2=1.0eq:0.25eq:0.75eq主料：溶剂=1:~20溶液：浓硫酸98%反应温度：25-30度或室温反应时间：2小时后处理需要的溶液：碎冰，水，石油醚产物形态：白色固体VII预期收率：70.9%需要的容器：2L四口瓶带搅拌器和控温装置，5L烧杯，抽滤漏斗几个，小烧杯几个，培养皿10cm几个，烘箱中间体控制：TLC；中间体结构确证：核磁共振氢谱反应步骤：1、加主料并溶解：在四口瓶中加入化合物VI31.31g(0.2mol,1.0eq)，以0.5L浓硫酸溶解；2、加辅料1并溶解：加入高碘酸钠10.45g(0.049mol,0.25eq)，待固体完全溶解；3、加辅料2并溶解：室温下逐份慢慢加入碘化钾24.88g(0.15mol,0.75eq)；4、反应：反应液呈黑紫色，控制反应温度25-30度，加毕主料、辅料和溶液，反应2小时，TLC检识，确定反应完全；5、后处理：（1）将反应液慢慢倾入1.8公斤碎冰中，搅拌，有大量固体析出；（2）过滤；（3）滤饼用水洗涤；（4）然后用石油醚洗涤；（5）烘干，预期得到化合物VII约40.0g6、结构确证：预期的第一步产物核磁共振氢谱：1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ（ppm）：13.35（bs，1H）,8.38(d,J=2.0Hz,1H),7.91(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H)第二步：库尔提斯重排反应，得到化合物VIII（C11H13ClINO2分子量353.58）的合成主料：3-碘-4-苯甲酸VIIC7H4O2ClI，分子量282.46，来自第一步；辅料1：DPPA(叠氮磷酸二苯酯)C12H10N3O3P分子量275.20；缚酸剂：三乙胺C6H15N分子量101.19，密度0.726；溶剂兼辅料2：叔丁醇C4H10O分子量74配料比：主料：辅料1：缚酸剂=1:1:1主料：溶剂兼辅料=1:~20反应时间：约8小时反应温度：叔丁醇的沸点附近约82.4度反应注意：叔丁醇需无水，加入氢化钙过夜即可；后处理需要的溶剂和试剂：乙酸乙酯，石油醚，饱和氯化钠食盐水，无水硫酸钠产物形态：白色固体预期收率：84%需要的容器：2L四口瓶带回流装置、搅拌器和温度控制，旋蒸装置，1L分液漏斗，三口瓶，1L单口瓶带回流装置，热过滤漏斗，抽滤漏斗，表面皿几个中间体控制：TLC中间体结构确证：核磁共振氢谱反应步骤：1、加主料和溶剂：在四口瓶中，加入来自第一步的化合物VII33.13g(0.117mol,1.0eq)，0.5L叔丁醇溶解；2、加辅料1：加入DPPA32.28g(0.117mol,1.0eq)3、加缚酸剂：加入三乙胺11.94g(0.117mol,1.0eq)4、反应回流反应，TLC检识，反应预期8小时；5、后处理：（1）浓缩反应液，得到油状物；（2）油状物用乙酸乙酯溶解；（3）溶解物用饱和盐酸水溶液洗涤；（4）有几层用无水硫酸钠干燥几小时；（5）过滤，浓缩，预期得到粗品固体；（6）用石油醚/乙酸乙酯混合溶液重结晶；（7）干燥，预期得到化合物VIII白色固体34.7g。6、结构确证：预期的第二步产物核磁共振氢谱1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ（ppm）：9.58（bs,1H）,8.12(s,1H),7.43(s,1H),7.42(s,1H),1.47(s,9H)替代的方案：主料：3-碘-4-苯甲酸VIIC7H4O2ClI，分子量282.46，来自第一步；辅料1：DPPA(叠氮磷酸二苯酯)C12H10N3O3P分子量275.20；缚酸剂：DIPEAN,N-二异丙基乙胺C8H19N分子量129.24，密度0.782；溶剂兼辅料2：叔丁醇C4H10O分子量74，和甲苯（1:4）配料比：主料：辅料1：缚酸剂=1:1.5:1.5主料：溶剂兼辅料=1:~20反应时间：约7小时反应温度：混合溶剂的回流温度反应注意：叔丁醇需无水，加入氢化钙过夜即可；甲苯需无水，加入钠和二苯甲酮回流，变蓝色即可后处理需要的溶剂和试剂：乙酸乙酯，石油醚，饱和氯化钠食盐水，无水硫酸钠产物形态：白色固体预期收率：82.5%需要的容器：2L四口瓶带回流装置、搅拌器和温度控制，旋蒸装置，1L分液漏斗，三口瓶，1L单口瓶带回流装置，热过滤漏斗，抽滤漏斗，表面皿几个中间体控制：TLC中间体结构确证：核磁共振氢谱反应步骤：1、加主料和溶剂：在四口瓶中，加入来自第一步的化合物VII33.13g(0.117mol,1.0eq)，0.1L叔丁醇和0.4L甲苯溶解；2、加辅料1：加入DPPA48.42g(0.1755mol,1.5eq)3、加缚酸剂：加入DIPEA22.68g(0.1775mol,1.5eq)4、反应回流反应，TLC检识，反应预期7小时；5、后处理：（1）浓缩反应液，得到油状物；（2）油状物用乙酸乙酯溶解；（3）溶解物用饱和盐酸水溶液洗涤；（4）有几层用无水硫酸钠干燥几小时；（5）过滤，浓缩，预期得到粗品固体；（6）用石油醚/乙酸乙酯混合溶液重结晶；（7）干燥，预期得到化合物VIII白色固体34.8g。6、结构确证：预期的第二步产物核磁共振氢谱1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ（ppm）：9.58（bs,1H）,8.12(s,1H),7.43(s,1H),7.42(s,1H),1.47(s,9H)第三步：硼酸化偶联反应(铃木-宫浦反应)，得到化合物IX（C17H25ClNO4B,分子量353.6）主料：化合物VIII（C11H13ClINO2分子量353.5），来自第二步；辅料：联硼酸频那醇酯C12H24B2O4分子量253.94；碱：醋酸钾CH3CO2K分子量98.14；催化剂：Pd(dppf)Cl2*1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯(C17H14P)2FePdCl2分子量731.70；溶剂：DMSO；配料比：主料：辅料:碱：催化剂=1.0:1.0:3.0:0.05主料：溶剂=1:~10溶剂的干燥：DMSO的干燥：加氢化钙过夜；反应时间：约4小时；反应温度：约110度；后处理需要的溶剂和试剂：水，乙酸乙酯，饱和食盐水溶液，无水硫酸钠，石油