直肠肝转移MicrosoftWord文档

肝脏是结直肠癌最常见的、也常是唯一的转移部位。20%~25%的患者确诊结直肠癌时即发现有远处转移，其中80%~90%的患者有肝转移，而且在这部分患者中50%的患者肝脏为唯一的转移部位。结直肠癌肝转移为结肠癌的终末期表现，不经治疗的结直肠癌肝转移患者中位生存时间仅为9个月左右，单纯化疗患者的中位生存时间为12~18个月。自从1940年Cartells施行了第一例直肠癌肝转移灶切除手术以来，手术切除已被认为是唯一可能治愈结直肠癌肝转移的治疗方法，而且随着肝切除技术的提高及相关专业的发展，肝转移癌切除手术死亡率已降低到1%左右。据文献报道，结直肠癌肝转移手术治疗后5年、10年和20年生存率分别达37%、28%和24%，手术并发症发生率为16%，手术死亡率仅为1.3%。本文对结直肠癌肝转移目前临床治疗手段作一概述。手术治疗理念的更新使更多肝转移患者获得治愈手术切除是目前治疗大肠癌肝转移的最佳选择，其地位是其他疗法所无法替代的。对于肝功能正常的患者，可以安全切除肝脏总体积的70%~80%。对于经受术前化疗或具有慢性肝病的患者，为了降低术后肝功能衰竭的风险，应限制肝脏切除的体积在50%~60%。对于同时性肝转移患者只要患者能耐受手术，原发灶和转移瘤若均具有可切除性，则多主张对转移灶进行手术治疗。手术时机的选择尚存争议是同时切除结直肠原发瘤和转移灶，还是先切除结直肠肿瘤然后限期切除肝转移瘤？许多学者在文章中强调同期切除直肠和肝脏转移灶具有很高的并发症和死亡率，只有在转移灶很小的情况下才推荐进行，对于大块肝切除只有在直肠肿瘤切除术后2个月才可进行。其他学者认为随着肝脏、直肠外科手术的进展和改进，同期切除直肠原发肿瘤和肝脏转移灶是安全的。Elias等和Fujita等报告，手术死亡率低于5%，术后并发症发生率为19%~33%。一些学者则建议根据患者情况有选择性地采取不同的治疗方案，例如，右半结肠切除的同时，可以进行大块的肝切除；但左半结肠切除的同时，只能进行小范围的肝脏切除或预防性造口减少吻合口漏等并发症；年龄超过70岁的老年患者不建议同时进行肝脏大范围切除手术。辨证判断肿瘤切除指征若结直肠原发肿瘤不能切除，但肝转移灶可切除，进行肝转移灶切除不会对生存有任何改善，这种情况下的肝切除术被认为是手术禁忌。若结直肠肿瘤可以切除，但肝转移灶不能切除，无论是否进行局部治疗或介入治疗，都要在结直肠肿瘤切除术后进行。若原发肿瘤和肝转移灶都不能手术切除，则无任何手术指征，仅能进行姑息性的支持治疗。肝外转移不行手术的观念在转变是否还对肝外转移患者的转移瘤施行切除手术，目前治疗观念逐渐发生着转变。过去认为只有无肝外转移的患者，才建议进行手术切除，否则难以获得较好的治疗效果。但最近Elias等报告，对于伴有肝外转移的肝转移癌患者，同时切除肝转移灶和肝外转移灶，仍可获得较好的预后，5年生存率可达29%，与单纯肝转移患者预后相当。手术方式和切缘选择有章可循肝转移灶的手术方式取决于病灶部位、分布、大小和范围。结直肠癌肝转移可采用不同类型的肝切除方式，可解剖切除，也可不规则切除。常用的解剖性切除有三种类型：右侧肝切除术（Ⅴ~Ⅷ段），左侧肝切除术（Ⅱ~Ⅳ段）和扩大的右侧肝切除术，也称为肝右叶切除术（Ⅳ~Ⅷ段）。不规则切除，是围绕着肝脏病变进行切除。目前多数学者认为,解剖性肝切除和不规则切除，5年生存率并无明显差异。对于手术切缘的选择，最近研究认为，由于转移癌周围很少发现卫星灶，1cm的安全切缘并非绝对必要，只要切缘不暴露肿瘤即可。因此，只要进行R0手术切除，尤其是对于多器官转移患者，切缘1cm也是可行的。分期手术增加可切除性对肝脏转移灶进行分期手术，目前是一个新的理念，分期手术扩大了肝切除的适应证，使更多的患者能接受手术治疗，获得较好的生存机会。Adam等报告，对于左右两叶同时存在多发肝转移灶的患者，二期手术肝切除可增加手术的可切除性。这种治疗是由两个不同阶段组成的外科策略。第一阶段，将绝大多数的转移灶切除，最好是将一叶的全部转移灶切净，但并非必须。第二阶段，当剩余部分的肝脏代偿肥大增生后，进行治愈性肝切除手术。第一次肝切除术后，为控制肿瘤生长，应常规进行辅助化疗。二期手术肝切除也可以与门静脉栓塞术联用，或者术中结扎单叶的门静脉。围手术期化疗新辅助化疗+手术+辅助化疗可能是新模式新辅助化疗开辟了新天地尽管手术治疗是唯一可能治愈结直肠癌肝转移的方法，但只有不到1/4的患者适合手术治疗，结直肠癌多发性肝转移若不能一次性手术切除是临床上一个棘手的问题。既往的做法是完全放弃，进行姑息性化疗和单纯支持治疗。而尽管单纯化疗在这些患者中仅为姑息性治疗，但是随着新的化疗方案的出现，化疗有效率不断增加。近年来，针对这些患者采用新辅助化疗，可使原先无法切除的肝转移变成可手术切除，使原先可切除的病灶缩小而保证足够的切缘、减少肝实质的切除和最大限度的保留肝功能，同时也可能消除肝内的微小转移灶和作为术前药敏筛选为术后化疗提供最佳的方案。术后辅助化疗或可殿后然而手术切除的结直肠癌肝转移患者仍有60%~70%复发，其中35%限于肝脏复发。复发多发生在术后18个月内，其中30%~60%发生在术后第1年。因此结直肠癌肝转移患者术后1年的无病生存率仅为45%。这说明某些患者并没有从肝转移灶切除手术中获益。动物试验也证实，残留的癌细胞最终发展成肝转移灶。因此，如何降低结直肠癌肝转移切除术后患者的复发率和提高其无病生存率，是亟待解决的一个问题。有研究显示，术后辅助化疗可降低肝转移癌切除术后复发率。Park等报告的研究入组792例结直肠癌肝转移切除术后患者，274例接受了5-Fu为主的术后辅助化疗，其余518例未行辅助化疗。辅助化疗组中位生存期为47个月，5年生存率为37%，明显优于未辅助治疗组（36个月和31%）。因此，新辅助化疗＋手术＋辅助化疗（根治术后化疗），可能是可切除结直肠癌肝转移治疗的新模式。分子靶向治疗延长生存期提高切除率分子靶向治疗给结直肠癌肝转移的治疗带来了新的突破，使更多不能切除的肝转移转变为可切除，表皮生长因子受体拮抗剂西妥昔单抗和血管内皮因子受体拮抗剂贝伐单抗为目前常用的两类靶向治疗药物。CRYSTALⅢ期试验显示,西妥昔单抗联合FOLFIRI方案与单用FOLFIRI方案相比，可显著延长患者的无进展生存期，提高肝转移灶R0切除率达一倍以上。一项多中心Ⅱ期研究(ACROBAT研究)对西妥昔单抗联合FOLFOX-4作为mCRC一线治疗的疗效进行了评估。研究共入组43例EGFR表达阳性的mCRC患者,采用标准的FOLFOX-4方案联合推荐剂量的西妥昔单抗进行治疗。结果显示，完全缓解(CR)率为9%,部分缓解(PR)率为63%,疾病稳定(SD)率为23%,有效率(RR)为72%,疾病控制率为95%,中位OS为30个月。除了有效率和生存期得到明显改善之外,研究的另一个引人注目的结果为，有10例最初不能切除肝转移的患者,在治疗后获得了肝转移灶的切除,其中9例患者达到R0切除,肝转移切除率为23%。今年ASCO公布的CELIM研究显示，针对原有不可切除的结直肠癌肝转移患者在给予以西妥昔单抗为基础的新辅助治疗结束后，34%的患者接受了R0切除，接受R0/R1切除或射频消融的患者比例高达46%。Ⅳ期临床试验（BEAT研究）显示，贝伐单抗联合XELOX或者FOLFOX方案治疗无法根治性切除的结直肠癌肝转移患者，251例（11.2%）的患者接受了Ⅱ期肝切除手术，170例（8.8%）患者达到了R0切除，2年生存率为82%。其他治疗方法各有千秋门静脉栓塞术门静脉栓塞术可使结直肠癌肝转移患者在剩余肝体积不足时，仍可获得手术切除机会。若CT扫描测量的剩余肝体积不足，即使技术上可行，也是根治性肝切除的禁忌证。对于这部分患者，术前行门静脉栓塞，可使同侧肝组织萎缩，对侧代偿性肥大，可预防术后肝功能衰竭。栓塞后3~6周，可行CT检查，评估诱导代偿性肥大的效果。当肝脏增生至可以保证术后有足够的肝脏实质时，即可行手术切除。选择性门静脉栓塞有90%的成功率，可使剩余肝叶增生20%~50%，死亡率很低，不增加术后并发症发生率。肝动脉化疗栓塞术肝动脉化疗栓塞术（TACE）可发挥肝动脉栓塞术和化疗药物的协同作用，在破坏肿瘤血供使肿瘤细胞处于缺氧环境的同时，增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，还延长了化疗药物在肝脏的作用时间，使药物在肿瘤局部保持高浓度，也减少全身不良反应。近来有研究显示，TACE对于结直肠癌肝转移有一定疗效，TACE术后肿瘤明显缩小占40%，肿瘤停止生长者占24%，中位生存期为8.5~23个月。有学者认为，局部化疗及栓塞结合，可使肿瘤局限、质地变硬、活动度增加，手术时易剥离、出血减少且可提高切除率。冷冻消融术冷冻消融是已使用多年的局部消融技术。其治疗结直肠癌肝转移的机制包括：低温直接杀伤作用，低温导致细胞外血管血栓形成，电解质浓度改变致细胞脱水死亡，诱导细胞缺氧。冷冻消融可在剖腹探查时进行，或在腹腔镜探查时使用。治疗过程包括：向肿瘤组织中插入直径5~10mm的探针，将制冷剂（通常为-196℃的液氮）注入探针，超声对监测冷冻范围很有帮助。通常冷冻范围要包括肿瘤边缘1cm范围正常组织在内的区域。对巨大瘤体，可同时应用多个探针。每次治疗通常包括1~2次持续5~15分钟的冷冻，其后探针温度复原并撤出瘤体。10mm探针的最大有效范围（诱导坏死）大约是7cm。解剖因素会影响冷冻范围的大小和形状。比如冷冻区域存血管、血流的存在导致难以实现低温。冷冻消融的疗效可以用CT或MRI或周期性检查肿瘤标志物来评估。射频消融术射频消融术是结直肠癌肝转移癌有效的治疗手段。作用原理主要是射频波从射频电极尖端非绝缘区进入周围组织，通过分子摩擦和离子逸散使组织产热，导致凝固性坏死和细胞凋亡，使肿瘤细胞死亡。射频消融适用于原发或转移性肝肿瘤，直径不超过5cm，病灶数目不超过4个，且无肝外病灶。理想的肿瘤直径是≤3cm，完全被肝实质包围，在肝包膜下1.0cm，距离大的肝血管≥2.0cm。包膜下肿瘤可以消融，但治疗过程中或治疗后疼痛明显。邻近大血管的肿瘤完全消融很困难。该方法可用CT、MR或US引导。根据肿瘤的情况，选择不同的技术和治疗次数。对于不可切除的转移灶，射频消融术联合外科手术治疗，可实现对多发转移灶同时治疗的目的。微波消融术微波消融的原理为微波导致组织中水分子高频旋转（大约2500MHz）而发热。在超声监测下，将可产生微波的电极插入肿瘤组织中。该过程可由经皮穿刺或剖腹探查进行。每次治疗60秒，在电极末端周围2cm范围内产生椭圆形的坏死区域。对更大的病灶，应多次治疗。微波消融的适应证与其他消融治疗基本相同，但其对2cm的病灶疗效有限。其他治疗激光消融术、无水乙醇注射等方法在严格选择的结直肠癌肝转移治疗也起了一定作用。