甘平—脂肪肝指南

第九章脂肪肝的药物处方脂肪肝的药物治疗原则大量临床实践证明，单纯针对某一发病机制的药物难以治愈脂肪肝及其伴随疾病，除非能够早期从源头上解决热量过剩和酒精滥用。而在合并明显炎症和肝纤维化时，病因治疗的效果并不理想，即使成功减肥和坚持戒酒，也难以保证脂肪肝患者完全康复。理想的治疗对策为早期干预、长期治疗、个体化的综合治疗，并客观评估短期和长期药物治疗的效果及安全性。由于肥胖的脂肪毒性和酒精中毒的危害并不仅仅限于肝脏，故治疗脂肪肝需要有兼顾肝脏和全身疾病的整体观。当前，亟待加强在治疗性改变生活方式基础上联合应用针对代谢紊乱的药物和保肝药物防治脂肪肝，特别是非酒精性脂肪性肝炎的大样本、长疗程、随机对照的临床试验，为将来脂肪肝治疗指南的修改提供有力证据。对“一胖生百病”的脂肪肝患者而言，在长期服用控制代谢紊乱的多种药物的同时，加用保肝药物，可提高基础治疗的顺从性及安全性。对脂肪性肝炎和肝硬化患者而言，改变生活方式的非药物治疗与药物治疗同等重要，针对代谢综合征的药物治疗与抗炎保肝药物治疗同等重要。抗炎保肝药物是脂肪性肝炎患者综合治疗的重要组成部分，是不可缺少的治疗选择，可起到抗炎、保肝、防治肝纤维化的功效。药物治疗仍不能显著改善病情者，应及时考虑是否需要进行减肥手术和肝脏移植手术。减肥手术是兼顾治疗代谢紊乱和非酒精性脂肪性肝病有效且较安全的措施，而肝脏移植则是治疗终末期肝病的唯一有效方法。慎用减肥药在节制饮食、增加运动、修正不良行为的基础上，短期应用减肥药物曾经是肥胖症综合治疗的重要措施之一。既往曾推荐体质指数≥30千克/米2伴腰围增大者，体质指数≥23千克/米2伴高血压、血脂紊乱、糖尿病等2个以上危险因素者，以及体质指数25千克/米2，虽无其他危险因素，但经强化生活方式治疗6～12个月，体重下降小于5%者，谨慎选用奥利司他（强效选择性胃肠道脂肪酶抑制剂）和西布曲明（中枢性食欲抑制剂）等减肥药物进行二级干预。遗憾的是，奥利司他和西布曲明等减肥药物对肥胖症患者的治疗获益有限，而不良反应明显。目前，全球暂无安全有效的减肥药物可供处方，西布曲明现已被包括我国在内的许多国家禁用。因此，对于顽固性重度肥胖，特别是合并糖尿病、高血压病患者而言，减肥手术可能是不错的选择，脂肪性肝炎和代偿期肝硬化并非减肥手术的禁忌证。特别提醒：目前市场上的众多减肥食品或保健品往往含有利尿剂、泻药、膨胀剂、甲状腺素，甚至中枢性食欲抑制剂，不良反应远远超过其短暂的减肥效果。因此，减肥产品千万不能乱用，更不能常用和多用。目前暂无安全有效的减肥药代谢紊乱（代谢综合征）的药物治疗采用控制饮食、增加运动、修正不良行为等非药物治疗3～6个月后，血压、血脂、血糖等代谢指标未能达到理想范围的脂肪肝患者，需及时使用相关药物，减少糖尿病和心脑血管疾病及其并发症的发生风险。常用药物包括：血管紧张素转化酶受体拮抗剂（降低血压）、他汀类药物（降胆固醇）、贝特类药物和n-3脂肪酸（降低甘油三酯）、二甲双胍（改善胰岛素抵抗和降血糖），以及阿司匹林（抗血小板聚集）。需要提醒的是，尽管这些药物可以有效控制代谢紊乱及其相关并发症，但对于肥胖症患者而言，若没有5%～10%的体重下降，其肝脏酶学指标异常和脂肪性肝炎仍难以好转。抗血小板治疗阿司匹林，也叫乙酰水杨酸，是一种历史悠久的解热镇痛药，起初主要用于治疗感冒、发热、头痛、牙痛、关章痛、风湿病。后来，科学家发现阿司匹林还有良好的抗血小板聚集的作用，故目前被广泛用于防治心脑血管疾病。尽管阿司匹林无保肝、降酶，以及改善脂肪性肝炎的作用，但合并代谢综合征的慢性肝病患者，特别是非酒精性脂肪性肝炎患者，是缺血性心脑血管疾病的高危人群，长期服用阿司匹林，可以预防缺血性心脑血管事件的发生。存在转氨酶升高和肝炎活动者，可以安全服用阿司匹林。长期应用阿司匹林还能降低非酒精性脂肪性肝病患者结直肠癌和肝癌的发病风险。改善胰岛素抵抗的药物治疗胰岛素抵抗是代谢综合征、2型糖尿病，以及非酒精性脂肪性肝病发生发展的共同机制。改善胰岛素抵抗，可以从源头上有效防治糖、脂代谢紊乱及其相关疾病。体内脂肪，特别是内脏脂肪和肝脏脂肪过多蓄积，是胰岛素抵抗发生的重要原因。成功减肥可以改善胰岛素抵抗并防治代谢综合征，但有效减肥很难，而避免体重反弹更难。目前认为，非酒精性脂肪性肝病患者合并以下情况之一时，需要应用胰岛素增敏剂治疗，以提高机体对胰岛素的敏感性：①2型糖尿病，空腹血糖大于7.1毫摩/升或糖化血红蛋白大于6.5%；②糖调节受损，空腹血糖介于5.6～7.1毫摩/升（空腹血糖受损），或餐后2小时血糖介于7.8～11.1毫摩/升（糖耐量异常）；③根据空腹血糖和胰岛素计算的Homa稳态模型提示存在胰岛素抵抗；④内脏型肥胖伴体重仍在增加者。常用的胰岛素增敏剂有二甲双胍和噻唑烷二酮类药物（罗格列酮、吡格列酮）。后者虽可降低非酒精性脂肪性肝病患者的血清转氨酶水平，改善脂肪性肝炎的肝组织学病变，但长期治疗的肝脏获益并不肯定，而副作用（增加体重、下肢水肿、诱发心衰、增加膀胱癌发病风险等）却让人担忧。二甲双胍虽然对非酒精性脂肪性肝炎本身并无治疗作用，但其长久获益却较大，且安全性良好。因此，目前主要应用二甲双胍(而不是噻唑烷二酮类药物)治疗非酒精性脂肪性肝病患者并存的胰岛素抵抗。二甲双胍是理想的胰岛素增敏剂二甲双胍自问世至今已有几十年。一开始，二甲双胍因降糖作用不及同类产品苯乙双胍（降糖灵）而受到冷落。后来，苯乙双胍因严重副作用（乳酸性酸中毒）而被禁用，二甲双胍才逐渐得到重视。近年来的大量研究发现，二甲双胍的作用不仅仅限于“降血糖”。目前，二甲双胍已成为医学界的“新宠”。首先，二甲双胍是通过改善胰岛素抵抗，而不是刺激胰岛素分泌来调节血糖。血糖正常的人服用二甲双胍，不会发生低血糖，还能预防和延缓2型糖尿病的发生；糖尿病患者服用二甲双胍，可降低升高的血糖，且极少引起低血糖。此外，二甲双胍还有以下作用：①控制体重，与磺酰脲类药物和噻唑烷二酮类药物可能会增加体重不同，二甲双胍有轻度减肥作用；②调节脂代谢，二甲双胍可使糖耐量异常者和2型糖尿病患者的血甘油三酯水平降低10%～20%。③轻度降压作用，二甲双胍可使动脉血压和周围血管阻力降低，改善微动脉的顺应性，增加局部血液供应和营养交换，从而有轻度降低收缩压和舒张压的作用；④抗癌作用，2型糖尿病是包括肝细胞癌在内的多种恶性肿瘤的独立危险因素，而应用二甲双胍则可降低糖尿病患者发生肝癌的风险。目前，二甲双胍已被广泛用于肥胖、多囊卵巢综合征以及非酒精性脂肪性肝病等与胰岛素抵抗相关疾病的治疗。二甲双胍最常见的副作用是消化道反应。在服用二甲双胍初期，尤其是空腹服药时，约20%的患者会出现胃部不适，甚至有恶心、呕吐、厌食、口中有金属异味、腹胀、大便稀薄、腹泻等胃肠道反应。这可能是由于药物在胃内立即溶解，高浓度的盐酸二甲双胍附着在上消化道黏膜上，产生刺激作用所致。若改为饭中或饭后服用，不良反应会小一些。由于二甲双胍经肾脏排出，故肾功能不全者慎用。严重心脏、肝脏功能不全者，以及将进行手术或X线造影检查者，也不宜服用二甲双胍。二甲双胍最严重的副作用是乳酸酸中毒，一旦发生，死亡率高达50%。不过，患者不必过分担心，乳酸酸中毒的发生率极低，每10万人中只有2～5人，并且只要剂量合适、肾功能良好，不同时过量饮酒，一般不会发生。脂肪肝合并糖尿病的药物治疗糖尿病与肝病关系密切，两者通常合并存在。有效控制血糖不仅可以减少或延缓糖尿病并发症的发生，还可减少慢性肝病，特别是非酒精性脂肪性肝病患者发生肝硬化和肝癌的风险，并提高肝移植患者的存活时间。因此，应重视慢性肝病患者高血糖的治疗。肝病合并糖尿病时，应仔细分析其内在联系，并判断影响患者预后的主要因素是肝病，还是糖尿病。控制血糖的措施，以及血糖控制程度，需权衡利弊和因人而异，既要重视胰岛素抵抗和高血糖对肝病进展和癌变的促进作用，也不能忽视肝病对糖代谢的不良影响（肝源性糖尿病），并加强对慢性肝病合并2型糖尿病患者的心血管疾病的防治。口服降糖药物治疗通常，患者首先服用口服降糖药物控制血糖。由于这些药物大多在肝脏代谢，在治疗过程中需加强血糖和肝功能监测，以免发生低血糖和药物性肝损害。由于胰岛素抵抗和高胰岛素血症是合并糖尿病的慢性肝病患者的常见病理生理改变，故胰岛素增敏剂可能更适用于这些患者。α-葡萄糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）可有效控制以餐后血糖增高为主的肝源性糖尿病，其伴随的肠道运动增强和血氨水平下降作用，还有助于防治肝性脑病，对代偿期和失代偿期肝硬化患者同样安全。格列奈类和磺酰脲类胰岛素刺激剂对肝病患者安全、有效，但这些药物对肝源性糖尿病效果有限，还有可能导致低血糖以及原发性血色病、酒精性肝病患者胰岛B细胞功能衰竭等并发症。合并肥胖的慢性肝病（包括肝硬化）患者，在减肥治疗的基础上，首选二甲双胍控制血糖，并希望借此减少肝癌的发生率，以及肝癌根治术后的复发率。不过，肝功能不全和不能戒酒的酒精性肝炎患者应慎用二甲双胍，以免发生乳酸性酸中毒。曲格列酮和罗格列酮分别因肝脏及心血管安全性问题已被停用，吡格列酮虽可改善胰岛素抵抗和降低血糖，但不宜用于活动性肝病或血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）大于3倍正常值上限（120单位/升）的糖尿病患者。胰岛素治疗当口服降糖药物治疗无效，或患者不宜使用这些药物时，可考虑在饭前使用短效胰岛素控制血糖。肝硬化代偿期患者所需胰岛素剂量可能大于失代偿期患者，因为前者的胰岛素抵抗更明显，而后者肝脏对胰岛素的清除能力显著降低。肝硬化患者在应用胰岛素时，应密切监测血糖，随时调整剂量。最近上市的以肠促胰素（GLP-1）为基础的降糖药物，包括GLP-1受体激动剂（安塞那肽和利拉鲁肽）和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（格列汀类），是一类葡萄糖依赖的降糖药物，可以抑制肝脏脂肪合成，可能有助于脂肪肝的改善，但其确切疗效和安全性有待大样本的临床试验证实。箭头上的字“达60%～80%”删掉糖尿病患者脂肪肝患病率高合理应用他汀类药物对非酒精性脂肪性肝病患者而言，最为重要的心血管病危险因素是血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，合并肝酶升高者心血管疾病的风险更大，需强化降脂治疗减少心血管事件。他汀类药物是降低血清LDL-C的一线药物。虽然几乎所有的他汀类药物都能有效降低非酒精性脂肪性肝病患者血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，但阿托伐他汀是迄今为止倍证实能减少脂肪肝患者心血管疾病发病率的他汀类药物。长期服用他汀，能够促进非酒精性脂肪性肝病患者肝功能恢复正常，并可能延缓肝纤维化进展，降低糖尿病患者发生肝细胞癌和结直肠癌的风险。他汀类药物能够安全用于慢性肝炎（无肝功能不全征象）、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎、体质性黄疸（如Gilbert综合征），以及代偿期肝硬化和肝移植后患者，通常无需减少剂量，也无需加强肝功能监测。下列脂肪肝患者若经非药物治疗半年以上，血清LDL-C仍超标，也能正常应用他汀类药物：①孤立性血清胆红素增高，没有临床肝病或并发症证据，且血清白蛋白和凝血酶原时间正常；②孤立性谷氨酰转肽酶（GGT）增高；③无症状、孤立性血清转氨酶轻至中度增高（ALT小于200单位/升）。联合应用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、双环醇等抗炎保肝药物，可能有助于医患沟通，并增加他汀类药物治疗的依从性。从预防心血管死亡的获益来看，长期使用他汀类药物获益更多。当然，一味强调他汀降脂效果而忽略用药安全性，也是非常危险的，血清LDL-C亦非降得越低越好。高甘油三酯血症的药物治疗非酒精性脂肪性肝病患者血脂紊乱的特点为血清甘油三酯升高、低密度蛋白胆固醇（LDL-C）升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）下降。高甘油三酯血症与动脉粥样硬化性心脑血管疾病、糖尿病眼病和肾病关系密切。在他汀类药物有效降低血清低密度蛋白胆固醇后，甘油三酯升高成为心血管病剩留风险的重要组分。近年来，我国居民高甘油三酯血症的患病率逐渐升高，且呈年轻化趋势。因此，在关注降胆固醇治疗的同时，也应充分重视对高甘油三酯血症的干预。通过药物或非药物措施降低血液甘油三酯水平，可能有助于降低心血管病和糖