生物药剂学(第一到第六章)

（会全班统一打印）第一章生物药剂学概述本章重点：生物药剂学的定义？剂型因素与生物因素包括哪些方面？1、生物药剂学的定义生物药剂学是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、用药对象的生物因素与药物效应间相互关系的一门科学。2、剂型因素与生物因素剂型因素：是指药物及其制剂所表现出的各种性质，既包括注射剂、片剂、胶囊剂等狭义的剂型概念，也包括药物的某些化学性质（即药物存在的化学形式及化学稳定性）、药物的某些物理性质，制剂处方，配伍药物在处方及体内的相互作用，以及制备工艺、贮存条件和给药方法等。生物因素：包括种属差异、种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理条件的差异以及遗传因素等。第二章药物的吸收本章重点：药物跨膜转运的4种形式口服药物的胃肠道吸收胃肠道和解剖结构与生理功能（从胃到小肠的PH变化、吸收特点等等）影响药物胃肠道吸收的生理因素、物理化学因素促进口服药物吸收的方法1、药物的跨膜转运药物跨膜转运机制及特点转运机制转运形式特点被动转运简单扩散①顺浓度梯度转运；②不消耗能量，与细胞代谢无关；③不需要载体；④无饱和现象、竞争性抑制现象、部位特异性。限制扩散转运蛋白介导转运促进扩散①需要载体转运蛋白，对转运物质有高度选择性；②有竞争性抑制、饱和现象。③顺浓度梯度或化学梯度；④不消耗能量；主动转运③逆浓度梯度；④消耗能量，受代谢抑制剂影响；⑤部位特异性。膜动转运胞饮作用摄取物质为溶解物或液体，有一定的部位特异性。吞噬作用摄取物质为大分子或颗粒状物质，如胰岛素分泌过程。a.大多数药物的膜转运机制是被动转运中的简单扩散，脂溶性是扩散速度的一个决定性因素。b.被动转运速度符合表观一级速度过程。c.限制扩散又称膜孔转运，水溶性小分子的转运途径，速度主要受分子体积大小和荷电限制。d.肠上皮细胞和肾小管细胞对葡萄糖的吸收或重吸收过程属于主动转运。e.促进扩散与主动转运均由转运蛋白介导，转运过程符合米氏动力学方程。2、主要参与药物膜转运的细胞有：肠粘膜上皮细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞。3、胃：纯胃液的PH值＜1.5。一般空腹时PH值可降低到1.2~1.8，进食后正常人可上升到3~5.除一些弱酸性药物外，许多药物在胃中的吸收均非常有限。小肠：全长2~3m，吸收面积达200m2左右，占整个消化道长度的60%以上。小肠液的PH值约为5~7，是弱碱性药物的主要吸收部位。小肠有丰富的毛细血管和淋巴管，是药物和营养物质的主要吸收部位，也是药物主动转运吸收的特异性部位。大肠：大肠液PH值约8.3~8.4，黏膜上有皱褶但没绒毛，有效吸收面积小，不是主要吸收场所，但对缓控释制剂、肠溶制剂、溶解度小的药物以及直肠给药剂型有一定吸收作用。4、影响药物胃肠道吸收的生理因素a.胃肠道的体液环境。PH值影响药物溶解度、固体制剂的溶出度，影响分子型药物的比例。胆汁中含胆酸盐，是种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度。黏液中的黏蛋白可能与药物产生结合而干扰药物的吸收。b.胃肠道的运动。①胃的运动：受容性舒张和胃蠕动，有利于药物的吸收②胃空速率：当胃空速率增大时，药物吸收加快。少数在特定部位吸收的药物，胃空速率大，吸收反而较差，如维生素B2，胃排空速度快时只有小部分药物被吸收。③小肠运动：紧张性收缩合并节律性分节运动有助于难溶性药物的溶出。肠蠕动越快，药物在肠内滞留时间越短，制剂中药物溶出与吸收的时间越短。c.胃肠道的代谢反应d.胃肠道的血液和淋巴循环。淋巴液流速很慢，对大分子药物或脂肪类药物的吸收可发挥重要作用。经淋巴系统转运的药物不经门静脉，故无肝脏的首过效应。e.食物f.P-糖蛋白。P-gp是细胞膜上存在的一种“药物溢出泵”，可能量依赖性地将细胞内药物泵出到细胞外。这是一个逆吸收方向的主动过程，会导致药物透膜吸收减少。抑制P-gp的表达可促进药物的吸收，提高生物利用度。5、影响药物胃肠道吸收的物理化学因素a.药物的解离度和脂溶性细胞膜是脂质性的，因而脂溶性药物易吸收。在一定范围内，药物Ko/W越大，吸收越好。但药物过于亲脂，也会导致吸收下降。一般认为口服药物最佳lgKo/w为1~3.b.药物的溶出速度。影响溶出的药物理化性质：药物的溶解度、粒径大小、多晶型。增加药物的表面积可以提高药物的溶解度。多晶型中，稳定型溶出速度慢，亚稳定型有较高溶解度和溶出速度，无定型溶出最快。c.药物在胃肠道中的稳定型6、促进口服药物吸收的方法a.提高药物溶出度：制成水溶性前体药物、制成盐类、制成无定型药物、合成磷脂复合物、加表面活性剂、增加药物的表面积b.加入口服吸收促进剂：表面活性剂、氮酮类化合物、尿素、丙二醇等7、静脉注射是唯一不存在吸收过程的给药方法。8、经皮、肺部、黏膜等非口服给药方式多用于局部治疗，若用于全身治疗作用必须具备以下条件：①活性要非常强②分子量小③低熔点④油水分配系数适当。第三章药物的分布1、药物的分布：是指药物由血管内给药或血管外给药吸收进入血液后，由血液循环系统运送至体内各脏器组织（包括作用和非作用部位）的过程。2、蓄积：药物从组织解脱回血液的速度慢于由血液进入组织的速度，连续用药时组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。3、蓄积机制：①组织结合；②细胞内结合与代谢以及细胞内液PH的变化；③血管壁与组织细胞膜通透性差异；④载体介导转运；⑤细胞吞噬或胞饮作用等。4、表观分布容积V：a.指假设在药物充分分布的前提下，按照血浆中药物浓度（C）推算体内药物总量（D）在理论上应占有的体液总容积。）（）（LmgCDLV/)mg(或00CXVb.描述药物在体内分布状况的重要参数，是药物的特征常数，能反映出药物在体内分布的程度和某些特点。c.表观分布容积并不是体内药物分布的真实容积，也不具有生理学意义。5、影响药物分布的因素影响药物分布速度：脏器组织的血流灌注速度和药物的生物膜透过性；影响药物分布程度：药物分子量、脂溶性、PH-PKa、蛋白结合率以及与组织的亲和力等。（仔细看P67公式3-6下面的那段话，以及看图3-6）6、药物淋巴系统转运特点：①速度慢；②主要转运大分子药物；③靶向性。7、血脑屏障形成原因：脑的毛细血管属连续型，毛细血管内皮细胞无膜孔或膜孔少而小，内皮细胞之间以紧密连接封闭，细胞间隙极小，内皮外有基膜、周细胞及星形胶质细胞突起的脚板围绕。脑的毛细血管内皮细胞膜动转运能力很弱，在血液一侧的细胞膜上还存在外泌泵系统，这些都进一步增强了脑毛细血管的屏障功能。8、药物的脂肪组织分布对脂溶性药物，脂肪组织可起着大型“贮库”作用，药物在脂肪组织的分布和蓄积，影响药物在体内其它组织的分布和作用，尤其是对于毒性较大的药物，脂肪组织的贮库作用不仅会影响药效的显现与持续作用时间，而且可以大大减轻药物可能引发的毒副作用。如硫喷妥钠。第四章药物代谢1、药物代谢通常是生成极性较大代谢产物，便于排出体外，因此药物代谢是药物的重要消除方式。2、药物代谢主要在肝脏内进行，肝脏血流量大，肝细胞中含有丰富的药物代谢酶。3、药物的首过效应包括消化道首过效应、肝首过效应和肺首过效应。肝首过效应常见的药物有：吗啡、可的松、利血平、异丙基肾上腺素、阿司匹林、硝酸甘油等。4、药物代谢反应第一相反应是引入官能团的反应过程，包括氧化、还原和水解反应，多数脂溶性药物经过第一相反应生成极性基团。第二相反应是指药物中的极性基团或由第一相反应生成的代谢产物结构中的极性基团与机体内源性物质反应生成结合物的过程，亦即结合反应。大部分结合反应都是使药物水溶性增强，只有乙酰化和甲基化是使药物脂溶性增强。5、影响药物代谢的因素生理因素：种属差异、个体差异（年龄、性别、病理状态）、遗传变异性、P-糖蛋白非生理因素：药物理化性质、给药途径与剂型、给药剂量、酶诱导和抑制作用、药物相互作用。第五章药物排泄1、肾小球滤过肾小球滤过作用的大小通过肾小球滤过率（GFR）表示。因菊粉只经肾小球滤过、没有肾小管分泌和重吸收、全部从尿中排出，因此菊粉的清除率等于GFR，但临床常用肌酐清除率来测定GFR。2、肾小管的重吸收a.机体所需的物质，如葡萄糖、氨基酸、电解质等主要是通过主动重吸收的方式转运。b.外源性物质如大多数药物，主要是被动重吸收的方式转运。c.影响药物被动重吸收的因素：药物脂溶性、药物PKa与尿液PH、尿量。3、肾小管主动分泌肾小管分泌是主动转运过程，是一个需要消耗能量的载体中介转运。4、药物分子量对排泄途径的影响：分子量在300以下的药物主要由肾经尿排泄；分子量在300~500之间的药物由肾和胆汁两种途径排泄；当其中一个排泄途径减弱时，会导致另一途径代偿性增加；分子量在500以上的药物，胆汁排泄可能是主要的排泄途径。5、药物胆汁排泄是种通过细胞膜的转运过程，其转运机制可分为主动转运和被动转运，主动转运为主。6、肝肠循环经肝细胞分泌进入胆汁的药物及其代谢物在胆囊收缩下由胆总管排入十二指肠，其中部分药物可再经小肠上皮细胞吸收进入血液循环，这种药物在肝脏、胆汁、小肠间的循环，成为肝肠循环。某些药物若餐后出现第二个血药浓度高峰（双峰现象），则可考虑肝肠循环。第六章药物传递系统的设计及其体内过程问题：如何制成一个高生物利用度的药物制剂？答：（从吸收、代谢、排泄等方面考虑）第八章、第九章略（以上为个人整理，整理得不好或出现错误之处，欢迎批评指正！联系人：蓝天美656248）考试时间：第十周周三（11月14号）上午考试形式：①前面六章，主要是ADME，闭卷，30min，全部选择题②药物动力学部分，开卷，1h，只考第八和第九章单双室模型，全部计算题，可以带笔记本。③平时做的几次作业会发还给大家。