端粒的研究发展定稿

师范大学2012届学士学位论文端粒的研究发展学院、专业生命科学学院研究方向遗传学学生姓名学号2008****指导教师姓名指导教师职称讲师2012年5月20日端粒的研究发展（@@大学生命科学学院）（指导老师：***）摘要在20世纪30～40年代,McClintock和Muller在玉米和果蝇的染色体研究中,发现真核生物细胞染色体的末端对于维持染色体的稳定性和完整性非常重要,从而提出了端粒的概念;1978年Blackbum首次在四膜虫DNA分子的末端研究中,阐明了端粒结构;1985年Greider等在四膜虫细胞核提取物中首先发现了端粒酶;1989年,Morin在人Hela细胞中检测到端粒酶活性;在以后的研究中,人们发现端粒、端粒酶的结构、功能与细胞癌变的调控有重要关系。端粒是位于染色体3′末端的一段富含G的DNA重复序列，端粒和端粒结合蛋白组成核蛋白复合物，广泛存在于真核生物细胞中，对染色体的稳定起重要作用.端粒长度缩短或丢失可导致细胞的死亡或恶变.端粒酶是一种特殊的核糖核蛋白逆转录酶,它的活性可以自身RNA为模板合成端粒DNA,加到染色体的末端,以维持端粒的长度,使细胞绕过衰老途径成为永生化细胞，使细胞永生导致人类肿瘤的发生。.端粒和端粒酶对于细胞的生存和肿瘤的发生具有非常重要的意义,它们之间的关系已成为近年来研究的热点以端粒酶为靶点，可以有多种治疗肿瘤的途径。关键词端粒；端粒酶；细胞衰老；肿瘤；治疗TelomeresResearchDevelopmentLiuA-juan（Huaibeinormaluniversitycollegeoflifescience）(Guidingteacher:XuPing-li)AbstractInthe20century30~40s,McClintockandMullercornandfruitfliesinthegenomeofthestudy,foundthateukaryoticcellsattheendofthechromosometomaintainstabilityandintegrityofthechromosomeisveryimportant,thusputsforwardtheconceptoftelomere;In1978,forthefirsttimeinfourBlackbummembraneinsectDNAmoleculeattheendofthestudy,illustratesthetelomeres;In1985,fourmembraneinGreiderwormnucleiwerefirstdiscoveredtelomerase;In1989,thepeopleofHelaMorincellsdetectthetelomeraseactivity;Inthelaterstudy,peoplefoundthattelomere,telomerasestructure,functionandregulationofcancerouscellshaveimportantrelationship.Telomereislocatedinchromosome3'attheendofaperiodofrichinGDNArepeatsequence,telomereandtelomerebindingproteinribonucleoproteincomplexofcomplex,existwidelyineukaryoticcells,tothestabilityofthechromosomeplaysanimportantrole.Telomerelengthorlosscancausecelldeathorevilchange.TelomeraseisaspecialkindofreversetranscriptaseribonucleoproteincomplexDNA,ittheactivitycouldbetheirownRNAfortemplatesynthesistelomereDNA,addedtotheendofthechromosome,inordertomaintaintelomerelength,makecellsaroundtheagingonewaytobeeverbiochemicalcells,makingthecelleternallifecausesthehumantumors..Telomerelengthandtelomeraseforthesurvivalofcancercellsandhasaveryimportantsignificance,andtherelationsbetweenthemhasbecomeahotspotofresearchinrecentyearsintelomerasefortargets,canhaveavarietyofcancertherapyapproach.Keywordstelomere;Telomerase;Cellaging;tumor；treatment目录引言...............................................................1l端粒和端粒酶......................................................11.1端粒的基本概况..............................................11.2端粒酶的基本概况............................................22端粒和细胞衰老...................................................22.1细胞衰老的端粒假说..........................................22.2端粒长度与细胞衰老..........................................22.3端粒长度随细胞分裂缩短的原因................................32.4端粒酶和细胞衰老............................................32.5细胞的永生化................................................32.6端粒酶活性与细胞衰老、永生化的关系..........................43端粒、端粒酶与肿瘤的发生和发展...................................43.1端粒酶的激活与癌基因及相关因素..............................53.2端粒酶与肿瘤临床应用的研究.................................64端粒酶抑制剂的现状及进展研究......................................74.1端粒及其在DNA复制过程中的作用...............................74.2端粒酶及其与肿瘤发生的关系...................................84.3端粒DNA长度的测量方法.......................................84.4端粒酶的检测方法.............................................95端粒酶抑制剂......................................................95.1核苷酸类逆转录酶抑制剂.......................................95.2非核苷类小分子抑制剂.......................................105.3寡核苷酸类端粒酶抑制剂......................................115.4G-四联体抑制剂.............................................116G-四方体及G-四联体..............................................12问题与展望........................................................13参考文献..........................................................14致谢词............................................................151引言提到端粒(即染色体末端)，相信只要有一点生物常识的人一定都不会感到太陌生，大家甚至可以用自己的话把端粒的定义描述出来，然而，到目前为止我们人类对端粒的研究到底有多少呢，对端粒的研究到底对我们有什么切实的意义或者用处呢，说到这可能大家就没办法说确切的阐述出来了，而端粒的发现已有很长的历史，对其结构、功能、合成及其重要意义的认识，近年来有了很大进展，本文就端粒、端粒酶的研究进展以及他们与肿瘤的关系综述如下。l端粒和端粒酶1.1端粒的基本概况端粒是真核生物染色体末端的特殊结构，由一段串联重复的非编码序列及相关的特异结合蛋白组成。20世纪30年代，遗传学家McClintock和Muller首先提出了端粒的概念。1978年，Blackburn在四膜虫中发现了一种短而简单的核苷酸重复序列，从而揭示了端粒的初步结构。Blackburn等在1983年报道，四膜虫端粒是由5，-GGGGTT一3’的连续重复序列构成，并且每条染色体的端粒重复单位的重复次数不同。人类细胞端粒DNA由5，．TTAGGG一3’重复序列反复串联而成(Moyzis等，1988)，总长度约为5～15kb，其长度主要受端粒酶、端粒结合蛋白和核糖基转移酶一核糖多聚酶等共同调控(Callen等，2004)。端粒DNA不具有编码蛋白质的功能，重复序列的数目也不确定，在遗传上高度保守。端粒结合蛋白(TBPs)是与端粒DNA上的特异序列相结合的蛋白质，它是端粒结构形成和功能维持的重要基础。人类细胞主要端粒结合蛋白有TRFl、TRF2、Tankyrase和TIN24种。其中，TRFl和TRF2都专一性的与端粒DNA重复序列相结合，TRFl对端粒长度起着负调控作用，可以在一定程度上抑制端粒酶的活性(McEchem等，1995)。TRF2则可以防止染色体末端相互融合(Steense等，1998)，对维持端粒的正常结构必不可少。Tankyrase和TIN2是TRFl的2种调节蛋白，Tankyrase能够脱去DNA上的TRFl，使端粒酶作用于端粒DNA，从而延伸端粒长度(Smith等，1998)。TIN2是一种与TRFl结合的核蛋白，两者共存于细胞中期的染色体上，对端粒长度具有负调控作用(Kim等，1999)。至于两者对端粒的具体作用过程，目前尚不清楚。端粒的主要功能是维护染色体的稳定，防止染色体之间粘着、融合及重组，保护染色体末端不被降解；同时也参与染色体的定位和复制，保证细胞的正常分化与繁殖。在大部分人的体细胞中，端粒DNA会随着细胞有丝分裂的进行而缩短，当缩短到一定程度后，编码区基因被破坏就丧失了对染色体末端的保护能力。在永生化细胞及癌细胞中，端粒长度是相对稳定的。1.2端粒酶的基本概况2Greider等(1985)在四膜虫提取物中发现了端粒酶(telomerase)，这是一种自身携带模板，由RNA和蛋白质两部分组成的反转录酶。目前认为端粒酶是由端粒酶RNA(TR)、端粒酶相关蛋白(TPl)和端粒酶催化亚基(TERT)三部分组成的蛋白质复合物(Lingner等，1997)。端