放射性肺炎剂量学1

放射性肺炎研究及相关影响因素分析蔡园园放射性肺炎是胸部恶性肿瘤患者接受放疗或同步放化疗后最常见的剂量限制性毒性之一，其发生率国内外文献报道不一，１４．６％～３７．２％，放射学改变的发生率则高达15%～100%。多发生在放疗结束后６个月之内，其对肺实质的损伤较为严重,最终发展为放射性肺纤维化。放射性肺炎限制了临床使用更高、更有效的照射剂量以及联用其他方法治疗肿瘤，并且严重影响了患者的生活质量和生存期，严重的放射性肺炎甚至可危及生命。如何尽量减少放射性肺炎的发生,是目前临床研究的重点问题。放射性肺炎发生机制对放射性肺损伤的认识,一般认为与活性氧自由基和体内细胞因子的产生、表达及信号传导有关。尚没有被完全认识,目前大多数学者达成共识的两种学说:①经典传统的组织学改变学说—肺泡上皮、血管内皮损伤学说②分子生物学机制。1、肺泡上皮、血管内皮损伤学说RIP主要的靶细胞为肺泡Ⅱ型细胞、血管内皮细胞。Ⅱ型肺泡上皮细胞受损后会最早发生生物学特性的改变,从而影响对Ⅰ型肺泡上皮细胞的修复,导致不可逆肺纤维化。放射性肺炎以及由炎症因子介导的急性自发性免疫样反应,是一种淋巴细胞性肺泡炎。这就是为何临床上应用抗生素效果不佳,而用糖皮质激素治疗有的原因。2、分子生物学机制细胞因子媒介的多细胞间的相互作用起始并维持放射性肺损伤的过程。与放射性肺损伤的发生发展密切相关的细胞因子,主要包括成纤维细胞增殖分化、调节细胞外基质代谢的转化生长因子-B(TGF-B)、介导炎性反应为主的肿瘤坏死因子(TNF-A)、血浆内皮素-1(ET-1)和血小板源性生长因子(PDGF)等。国内外大量研究证实,TGF-B与放射性肺纤维化发生和形成关系最密切,可以作为放射性肺损伤的危险预测因子,被普遍认为是放射性肺损伤的发生机制。照射后肺TGF-β的表达明显增强,发生RIP的患者血浆TGF-β含量在放疗结束时持续升高。放射治疗期间血浆中TGF-β水平的高低反映了放射性肺损伤发生风险的高低。2、分子生物学机制临床表现早期有气促、干咳、咯痰、发热和胸部不适,以后可逐渐出现呼吸困难和干咳加重,或合并感染及心功能不全出现肺心病的症状和体征。放射性肺纤维化主要表现为程度不同的呼吸困难,通常在1~2年时达到稳定。诊断标准按美国放射肿瘤学协作组ＲＴＯＧ放射性肺损伤标准评价放射性肺炎的发生。其影像学诊断标准包括：１、有胸部放疗病史；２、在Ｘ线片或ＣＴ上出现与放射野基本一致的肺部病变，可见斑片状、片状密度增高的模糊阴影，ＣＴ片可见磨玻璃状或云雾状阴影，典型者呈“直的边缘效应”或“十字征”，可伴有胸膜反应或少量胸腔积液；３、肺部病变在抗生素治疗１周后不消失或将永久性存在。相关影响因素分析照射面(体)积、总剂量肺是“并联器官”,由许多相互平行的功能单位组成。如果其中一部分功能单位遭到破坏,其它功能单位不受影响。放射性肺损伤发生的严重程度与超过肺放射性耐受量(阈值)的肺体积大小有着非常密切的关系。全肺照射时,发生放射性肺损伤的阈值很低,约为6～8Gy,但部分肺组织受到照射时,放射性肺损伤的阈值一般为20～30Gy。肺组织的受照容积超过10%即可产生明显的肺损伤。常规分割2Gy/次时,肺在受照射体积为1/3、2/3、3/3时的TD5分别为45Gy、30Gy和17.5Gy照射野≥180cm2,放射性肺炎发生率为15.3%,照射野180cm2时为5.7%。总剂量低于20Gy很少发生RIP,而60Gy几乎均有不同程度的RIP出现。多个剂量参数与急性放射性肺炎发生的危险性增加相关,包括肺平均受量及接受一定剂量的体积的百分比。肺平均受量＞８．５Ｇｙ者或增加１Ｇｙ时，Ｖ２０每增加１％时、Ｖ３０每增加１％时或Ｖ４０每增加１％时均是放射性肺炎发生率显著升高的相关因素。肺平均受量每增加１Ｇｙ，则放射性肺炎发生的风险增加１６．２％。肺平均受量＞８．５Ｇｙ患者发生放射性肺炎风险是≤８．５Ｇｙ患者的约３．８倍。研究显示：发生放射性肺炎组的平均V20,V30,和V40分别为42.0%、38.0%、31.0%(n=2);未发生放射性肺炎组的平均V20、V30、V40值分别为23.5%、21.0%、17.2%目前V20评价治疗计划、预测RIP发生率已得到了普遍的认可。研究表明当V20分别为22%、22%～30%、31%～40%及40%时,2年RIP发生率分别为0、7%、13%及36%。因放射性肺炎死亡的患者V20均≥35%,发生3级以上放射性肺炎的患者V20均≥32%学者推荐为避免发生重度放射性肺炎,V20应25%临床上NSCLC的三维治疗计划系统(3D-TPS)中,常采用V20作为评价治疗计划的参数:V2025%时,一般认为治疗计划可以接受;V20为25%～35%时,需要对治疗计划进行修改使V20降低;V2035%,则应放弃所设计的治疗计划。复旦大学附属肿瘤医院采用V20≤30%作为治疗计划的评价标准。V20的大小不仅与放射性肺炎的发生率高低相关,而且与放射性肺炎的严重程度明显相关。V2020%时,无放射性肺炎发;22%~31%时,8%的患者发生2级放射性肺炎,无3级以上的放射性肺炎;﹥32%时发生3级以上的放射性肺炎;40%时23%出现3~5级放射性肺炎。放射性肺炎的发生与肺V30的关系:研究表明当肺V30为17.7%时,放射性肺炎的发生率为6%,当肺V30为17.8%-24.5%时,其发生率则高达24%,故肺V30应控制在18%以下。全肺平均剂量(MLD)与放射性肺炎呈显著正相关。Hernando研究MLD在10Gy、10Gy～20Gy、20Gy～30Gy及30Gy时,RIP发生率分别为10%、16%、27%及44%。GrahamMLD在10Gy、10～20Gy、21Gy～30Gy及30Gy时,RIP(≥2级)的发生率分别为0、9%、24%及25%。肺的NTCP和放射性肺炎NTCP是在放疗剂量-反应关系基础上设定的剂量学参数,是指正常组织接受一定体积-剂量照射后发生并发症的概率。在NSCLC3-DCRT计划中,根据DVH计算出的肺NTCP值,从生物效应分布的角度进行NSCLC放疗方案的评估和比较,不仅能预测正常肺组织的放射生物效应,也可以在给予相同处方剂量的前提下比较不同放疗计划的优劣。将双肺作为一个器官时,NTCP值≥12.0%组放射性肺炎发生率为29.0%,NTCP值12.0%组放射性肺炎发生率为0。分次剂量大小单次大剂量照射与多次小剂量照射两者的放射生物效应是不同的，后者的放射耐受性明显高于前者。如全肺单次照射,安全剂量为7Gy,TD5是8.2Gy,TD50为9.3Gy,而在分割剂量为1.5Gy～2.0Gy的全肺照射时,其TD5为26.5Gy,TD50为30.5Gy分次剂量大小国内蒋国梁曾报道当照射剂量59.4Gy,每次1.8Gy,急性放射性肺炎发生率17%,后期放射性肺纤维化为0,而当照射剂量60Gy,每次2.0Gy,分割剂量仅提高了0.2Gy,上述损伤分别升至34%和9%。可见每次分割照射剂量越小,肺的损害越少,耐受量越高。两次照射间隔时间两次照射间隔时间的长短直接影响肺的放射性损伤。间隔时间太短,第一次照射产生的肺组织修复不完善,则肺放射性损伤加重。肺的半修复时间T1/2为30分钟至数小时。COX等观察到肺癌超分割放疗中,两次照射时间应根据T1/2尽可能延长,其正常组织SLD的修复时间大于6小时。而只要总照射剂量和分割剂量不变,总疗程延长或缩短并不影响放射性肺损伤。照射部位肺底部放射性损伤比肺上部更常见,肺下部平均受量预测放射性肺炎的价值高于肺上部平均受量的价值。肺门、纵隔区放疗发生放射性肺炎概率大,有报道肺门合并纵隔照射,约15%的病例出现放射性肺炎症状,这可能由于放疗使肺门、纵隔内淋巴管狭窄或闭塞,引起肺部淋巴循环障碍所致。而放疗靶区以肺野为主的患者其放射性肺炎发生风险是靶区以纵隔为主患者的３倍。肺癌与食管癌放疗后发生放射性肺炎的概率分别为２６．９％与１３．２％，肺癌患者风险明显更高放疗技术平行野照射较切线野照射或成角野照射,连续放疗较分段治疗更易于产生RIP。三维适形、调强放疗在胸部放疗中的应用,在临床上提高了疗效,减少了放射性肺炎的发生。于金明等报道使用大分割立体三维适形放疗治疗局部晚期NSCLC,显示大分割较常规分割放疗肺后期并发症发生率较高。其他因素年老体迈患者、患有慢性支气管炎、肺气肿、心脏病患者、既往化疗者、既往放疗史，同步放化疗者增加了肺放射性损伤的危险性。女性RIP的发生率明显高于男性。认为女性肺体积相对较小,同样的照射野更容易发生RIP。既往化疗者、同步放化疗者发生放射性肺炎的风险分别提高２．９倍及２．７倍。而既往曾行放疗治疗的再次行胸部放疗后发生放射性肺炎，其风险是既往未行放疗患者的６．９倍。合并化疗的RIP发生率为10%~20%主要的药物有博莱霉素、吉西他滨、紫杉醇等。预防与治疗由于放射性肺炎的发生机制尚不十分明确,疗效也不甚理想,重在预防。主要措施是减少对正常肺组织的放射剂量;尽可能缩小照射面(体)积;避免放、化疗同时进行;治疗慢性疾患。对临床无症状的轻症RIP患者,可不予以特殊的处理。预防与治疗目前认为治疗急性放射性肺炎最常用而有效的方法主要用肾上腺皮质激素联合抗生素,辅以吸氧、平喘、止咳等对症治疗。症状明显者需要配合大剂量肾上腺皮质激素并广谱抗生素控制感染。激素剂量宜大,时间宜长。应该指出的是,放射性肺炎是一种淋巴细胞性肺泡炎,其病因不是细菌感染,在没有感染时抗生素仅仅是预防用药,合并感染时应依药敏结果选择抗生素,肾上腺皮质激素合并抗生素虽可暂时缓解症状,部分抑制肺损伤的发展,但其副作用较大,易致二重感染、菌群失调、免疫抑制等,不宜作预防给药或长期使用。使用放射防护剂研究表明,氨磷汀对肺的放射性损伤有保护作用。它可使照射后血浆TGF-β水平显著降低。在临床工作中应充分评估需接受胸部放疗患者所具有的相关高危因素，预测可能发生放射性肺炎的风险。对于必须接受胸部放疗的患者，需要严谨的制定放疗计划，严格控制危及器官放射剂量，尽量减少放射性肺炎尤其是严重的放射性肺炎的发生。