抗菌药物的临床治疗新进展

抗菌药物的临床应用进展张沪生•临床常用抗生素的分类及其特点•细菌耐药问题•几种临床常见耐药细菌的治疗•抗真菌药主要内容感染是临床最常见的病症，是老年患者的首要直接死因，合理应用抗生素是医生不可缺少的重要本领之一。近年来，由于新的抗菌药物的不断上市，致病原的种类分布及耐药性有了很大的变化，同时由于免疫抑制剂、抗肿瘤药物的大量应用以及机械通气等有创技术的推广。难治性、多重耐药细菌所致的院内感染也有增多的趋势，这就要求我们不断的学习、更新和补充必要的知识。抗生素的发现与发展抗感染药的几个概念抗生素:由微生物合成，微生物在生长过程中为生存竞争的需要，产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。青霉素G、红霉素、庆大霉素半合成抗生素：由微生物合成的抗生素为基础，对其结构进行改造形成的新的化合物。氨苄西啉、头孢唑啉、丁胺卡那抗菌药：人工化学合成的抗菌药磺胺、喹诺酮类抗生素的后效应Postantibioticeffect（PAE）细菌接触抗生素后，去除抗生素细菌仍然受到抑制的现象T＞MIC：血药浓度超过MIC的维持时间T＞MIC%=给药间隔MIC90T＞MIC给药间隔T＞MIC30～40%－起效40～50%—保证有效细菌清除•β－内酰胺类占50.93％（其中头孢菌素占31.9％．青霉素占19.03%）•喹诺酮类占19.57％•氨基糖甙类占8.36％•大环内脂类占3.96％•林可霉素和克林霉素类•糖肽类•四环素类•磺胺类目前在国内应用较多的几类抗菌药物按化学结构分类按杀菌活性分类时间依赖型ß-内酰胺类大环内酯类克林霉素浓度依赖型喹诺酮类氨基糖甙类抗生素作用机制阻断细胞壁合成:青霉素万古霉素阻断核糖体蛋白合成:氨基糖甙类四红影响细胞膜通透性:抗真菌药影响叶酸代谢:磺胺异胭肼阻断DNARNA合成:喹诺酮类利福平临床抗微生物感染的原则病人治疗失败的可能性增加12倍病人病情的延误及并发症带来的精神和肉体的痛苦，以及经济上的损失整体病房对于此耐药株的抗生素敏感绿下降实施医师法后，若不规范用药所造成的医疗纠纷，医生必须负有法律责任不规范给药对于临床医生潜在的威胁为了保护医生的切身利益，病人利益，避免医疗纠分必须严格按照各产品说明书处方，并督促护士严格执行ß-内酰胺类1.具有ß-内酰胺环2.时间依赖型3.G+有一定的PAE，G-无PAE4.半衰期短，需多次给药NHHCCONHC特点：给药方法：MIC入小壶100ml500ml短长无效1、分类天然青霉素（如青霉素G）青霉素类耐酶青霉素（如甲氧苯青霉素）广谱青霉素（如氯苯青霉素）第一代（如头孢唑啉〈先锋5〉）第二代（如头孢呋新〈西力欣〉）第三代（如头跑哌酮〈先锋必〉）第四代（如头孢吡啰、头孢吡肟）头孢菌素类β内酰胺酶抑制剂（舒巴坦、他唑巴坦）单环类（如氨曲南）碳青霉烯类（如亚胺培南）头孢烯类（如氟氧头孢）非典型β内酰胺类特点：一般血药浓度较高，抗菌谱广，杀菌力强，毒性较低注意：（1）耐药菌株增多（2）此类药物在肺组织中的浓度往往只是血浓度的几分之一，在避免毒性情况下，需要适当增大剂量。（3）对于院外感染的经验治疗多数对肺炎链球菌作用不强，不应作为首选。2.已开始在临床上应用的新药此类药物的发展方向:提高β内酰胺酶的稳定性,扩大抗菌谱,增强抗菌活性,改善药代动力学,延长半衰期,提高口服药物的生物利用度,增强进入组织和浆膜腔的能力等.(1)β-内酰胺酶的抑制剂因细菌对此类抗生素最主要的耐药机制是产生β-内酰胺酶将其水解,近年来,也开发了多种β-内酰胺酶抑制剂的合剂.β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂复方制剂剂型适应症用法及剂量口服静滴阿莫西林-克拉维酸流感杆菌、肺炎球菌、摩拉卡他及口服1片，3-4次/d阿莫西林0.25,0.51.0其产酶株，产酶金葡菌，产酶肠杆静滴1.2g，3-4次/d克拉维酸菌科细菌及厌氧菌等感染氨苄西林-舒巴坦(凯德林)流感杆菌、肺炎球菌、摩拉卡他及口服2片，2次/d氨苄西林0.22(双脂)0.5其产酶株，产酶金葡菌，产酶肠杆静滴1.5-3g/次，舒巴坦0.1470.25菌科细菌及厌氧菌等感染2-3次/d替卡西林-克拉维酸(特美汀)产酶肠杆菌科细菌、绿脓杆菌及厌静滴3.1g/次或替卡西林3.0氧菌感染3.2g/次克拉维酸0.1,0.23-4次/天派拉西林-他唑巴坦产酶肠杆菌科细菌、绿脓杆菌及厌静滴4.5g，3-4次/d派拉西林4.0氧菌感染他唑巴坦0.5头孢哌酮-舒巴坦产酶肠杆菌科细菌、绿脓杆菌及厌静滴2g，2-3次/d头孢哌酮1.0氧菌感染舒巴坦1.0表中哌拉西林－他唑巴坦,也称他唑西林（Tazocillin）：是他唑巴坦（Tazobactan）与哌拉西林的1:8合剂，他唑巴坦的抑酶广度与强度要优于舒巴坦与棒酸。应当强调指出的是：表中的药物只是部分解决了β－内酰胺酶产生的耐药问题，因现有酶抑制剂虽对普通质粒介导的β－内酰胺酶有效（包括超广谱ESBL）而对染色体介导及金属β－内酰胺酶完全无效。（2）碳青酶烯类与第四代头孢菌素①亚按培南是我国临床医师熟知的碳青酶烯类药物,他的优点是对β－内酰胺酶十分稳定,抗菌谱广,几乎能覆盖所有常见的需氧与厌氧致病菌,近年来,又开发出新的碳青酶烯类盘尼培南(Panipenem/betamipron)与美洛培南(Meropenem).广谱抗生素,对金属酶产生菌以外的需氧和厌氧的革兰氏阳性与阴性细菌引起的重症感染泰能：亚胺培南／西司他丁（1:1）肠杆菌属假单胞菌属不动杆菌属沙雷氏菌属不良反应为•胃肠道的反应：恶心、呕吐与腹泻•约有1％的皮疹反应•静脉炎可占到1.7％•另有0.3％年龄较大过去有惊厥史或有中枢神经系统疾病者用药后有发生惊厥的报道。②第四代头胞菌素是从第三代发展而来，已开始应用于临床的有三种。中文名英文名开发单位上市国家年份头孢匹罗CefpiromeHoechst瑞典1992头孢吡肟CefepimeB.M.S瑞典1993头孢唑兰Cefozoran武田日本1995一般来说,与碳青酶烯类相比,第四代头孢同样对革兰氏阴性杆菌、β-内酰胺酶稳定但对ESBLs(超广谱酶)的稳定性则不如前者.与第三代头孢相比抗菌谱扩大,特别是对G+球菌,血药浓度增高,透过血脑屏障能力增加.目前临床上推荐用于细菌性脑膜炎、医院获得性肺炎、机械通气相关性肺炎、败血症、粒细胞减少并感染及严重社会获得性肺炎。细菌耐药性细菌的耐药性抗生素敏感菌耐药菌耐药菌多重耐药菌Intrinsicresistance固有耐药细菌染色体基因决定，代代相传的天然耐药性。肠道阴沟杆菌---青霉素绿脓杆菌---氨苄西啉链球菌---庆大霉素Acquiredresistance获得耐药细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素具有不被杀灭的抵抗力细菌耐药的主要机制灭活酶产生抗生素靶位点改变孔蛋白改变，细胞壁/膜通透性改变抗生素靶位点改变孔蛋白改变细胞壁/膜通透性改变1996年，WHO传染病监测控制处通过卫生部在中国合作开展的细菌耐药性监测工作。1998年，欧洲、澳大利亚、美国等25个国家在丹麦集会，专门讨论对付细菌耐药性的策略，并形成哥本哈根建议书。1999年，美国十大政府机构共同拟定了一项控制细菌耐药性的专题计划，以对付日益严重的细菌耐药性对人类健康造成的威胁。2000年11月，WHO提出了遏制细菌耐药性蔓延的全球战略。在防治细菌耐药性及其传播的综合措施中，合理应用抗菌药物和继续寻找新的治疗耐药菌感染的有效药物是摆在我们面前的重要任务。细菌耐药--全球性难题1920~1960G+菌葡萄球菌、链球菌1960~1970G-菌铜绿假单胞等70年代末~今G+，G-菌MRSA耐甲氧西林葡萄球菌VRE耐万古霉素肠球菌PRP耐青霉素肺炎链球菌ESBLs超广谱B-内酰胺酶（G-）AmpCβ-内酰胺酶（G-）-内酰胺酶-最主要的灭活酶到目前已发现400多种新的种类不断发现对-内酰胺抗生素造成威胁当前临床关注的β-内酰胺酶β-lactamsegroupAmblertypeExamplesESBLs（超广谱酶）ATEM，SHV，OXA，CTX-MAmpC（头孢菌素酶）CAmpCplasmid-mediatedAmpC（质粒介导的头孢菌素酶）CMIR，BIL，CMYMetallo-β-lactamasesBIMI细菌对ß-内酰胺类耐药主要机制ß-内酰胺酶：青霉素类、头孢类一、二代产超广谱酶（extended-spectrumβ-Lactamases，ESBLs）：头孢三代染色体介导AmpC酶金属酶：嗜麦芽黄杆菌（对泰能天然耐药）NHHCCONHCESBLs与AmpC酶的特点ESBLsAmpC诱导产生诱导产生质粒介导染色体或质粒介导对三、四代头孢对三代头孢耐药及单环类耐药对四代头孢大部分敏感对酶抑制剂部分敏感对酶抑制剂不敏感对头霉菌素敏感对头霉菌素耐药对碳青霉烯类敏感对碳青霉烯类敏感ESBLs的代表性菌株大肠埃希菌肺炎克雷伯菌粘质沙雷菌弗劳地枸橼酸菌阴沟肠杆菌铜绿假单胞菌等AntibioticinteractionswithgramnegativeorganismsAntibioticinteractionswithgramnegativeorganismspenicillinbindingproteinspenicillinbindingproteinsOmpFOmpFOmpCOmpCCephalosporinsCephalosporinsslowerdiffusionduetoslowerdiffusionduetobulkandionicchargesbulkandionicchargesImipenemImipenemRapiddiffusionduetosmallsizeRapiddiffusionduetosmallsizeandzwitterionicandzwitterionic+/-charge)+/-charge)PBP3PBP3PBP2PBP2PBP1aPBP1aPB1bPB1bBetaLactamases(hydrolyzingenzymes)CBD/RR1994-2001间7879株革兰阴性菌的总敏感率趋势405060708090100949698990001亚胺培南头孢他啶头孢噻肟哌酮/舒普哌拉/他唑环丙沙星%年喹诺酮类抗菌药近十年来发展十分迅速的一类抗菌药物，犹如雨后春笋成为一个十分活跃的研究与应用领域，为临床提供了具有广阔前景的一系列新产品，不仅取代了其他合成抗菌药原来的地位，并且以其独特的作用机制广谱强效抗菌作用，以及临床药理的特点，成为当前抗感染的重要药物之一，但目前存在一定滥用的倾向，应加以注意。1、喹诺酮类的特点浓度依赖型全合成抗菌药抑制DNA回旋酶，阻断DNA复制PAE长，＞2h半衰期长，血药浓度高，组织分布广,对军团菌等细胞内繁殖的病原体亦有良好作用用法：0.1(0.2)ivdrop＞40`喹诺酮类抗菌药的作用机制DNA促旋酶Gr(-)菌靶位拓扑异构酶ⅣGr(+)菌靶位降解死亡DNA2、值得注意的问题①此类药物作用机制为抑制DNA螺旋酶，从而影响DNA的正常形态与功能，达到抗菌目的，也就是抑制核酸的代谢，发明之初曾被某些人认为不会产生耐药性，但实际对某些细菌产生很快，以大肠杆菌为例，耐环丙沙星者在某院1990年为3％，1993年则达34％，近年某大医院ICU报告甚至达70％以上，这一耐药率远远高于其他国家，提示此类药物在我国有滥用倾向，已经证实细菌在喹诺酮药物间可产生交叉耐药，此种状况继续下去，其后果十分严重。•动物实验证明影响幼年动物骨骼发育，有潜在催崎作用。•在临床上神经系统不良反应比较多见，如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等，严重者可出现癫痛样发作。②该类药物有较严重的不良反应③目前在我国临床应用的此类药物多数对G＋细菌、厌氧菌的作用软弱，对G－细菌虽然MIC比较理想，但因血浓度较低，所以并不优于β－内酰胺类药物。④一些品种存在着不良的药物相互作用，如减低茶碱的