排卵障碍性子宫出血的诊治.

功能失调性子宫出血的诊治曲军英2016－4－13内容异常子宫出血的症状鉴别诊断排卵障碍性子宫出血的定义和临床特点排卵障碍异常子宫出血的病因排卵障碍异常子宫出血的管理策略地屈孕酮在围绝经期控制月经，保护内膜的作用异常子宫出血的临床表现•月经过多:经量80ml，或患者自觉经量明显多于平常•经期延长:经期7天•月经过少：经量少于5ml•月经频发：周期短于20天•月经稀发:周期长于40天•月经不规则：周期无规律•不规则月经过多：周期不规律伴一次或多次月经量80ml•经间期出血:两次月经的间期有少量出血，包括排卵期异常子宫出血急性大量：崩漏状，涌出，流产/妊娠相关出血损伤青春期功血慢性月经过多或经期延长•生殖道肿瘤—子宫肌瘤，腺肌症子宫内膜息肉，瘢痕憩室黄体功能不良持续大量：滴沥不尽–粘膜下肌瘤–更年期功血–凝血功能不良不规则大量出血：断续不净无排卵功血生殖道肿瘤不规则用药年龄相关的月经异常青春期；功血更年期：内膜增殖/恶变不孕：PCOS月经异常/出血伴有疼痛子宫内膜异位症子宫内膜炎/盆腔炎黄体破裂/宫外孕/卵巢瘤扭转异常子宫出血定义——2009FIGO•任何不符合生育年龄妇女的正常月经周期参数的非妊娠子宫出血（AUB），可以是月经频率、月经持续时间或者失血量的改变=1&ts=20160213T0327540687非妊娠育龄妇女AUB病因分类及出血特点（PALM-COEIN系统)有子宫器质性病变：有明确的月经周期出血由少变多，时间变长，症状渐加重有影像学支持无器质性病变可有明确病因：凝血、IUD有或无月经周期，症状轻重起伏不定与年龄有关影像支持有限内分泌检测证据AUB-ODUB(Discarded)MunroMG,etal.FertilSteril.2011Jun;95(7):2204-8,2208.e1-3.AUB-EPALMCOEIN异常子宫出血COEINPALMAUB有子宫结构改变AUB子宫内膜息肉所致AUB（AUB-P）子宫腺肌病所致AUB（AUB-A）子宫肌瘤所致AUB（AUB-L）子宫内膜恶变和不典型增生所致AUB（AUB-M）无子宫结构改变（内膜改变属于对激素反应）全身凝血相关疾病所致AUB（AUB-C）排卵功能障碍相关的AUB（AUB-O）子宫内膜局部异常所致AUB（AUB-E）医源性AUB（AUB-I）未分类AUB（AUB-N）MunroMG,etal.FertilSteril.2011功能失调性子宫出血(DUB)•定义：是由下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调引起的异常子宫出血。•“功能性子宫出血也包括那些并非由明显的器质性疾病导致的周期外的子宫出血。”(YenetalReproductiveEndocrinologySaunders1999)•可能伴有子宫内膜的病理改变（受激素影响，有周期性、反应性、暂时性、反复性特点）卵巢激素分泌失调可能对子宫内膜的影响月经其内膜增生期内膜单纯增生复杂增生萎缩性内膜分泌不良无排卵型：•周期长短不定•出血多少不定•病程较长，多有起伏•突发大量出血（HMB）•不能自止功血分类及临床表现有排卵型•有规律周期或短或长•经期延长•经量变化不大•多能自止青春期育龄期更年期功血的子宫内膜病理表现无排卵型子宫出血：•增生期子宫内膜•内膜单纯增生•内膜复杂性增生•内膜不典型增生•萎缩性子宫内膜•腺体增生伴有间质蜕膜样变•间质与腺体不同步有排卵型功血：•分泌期子宫内膜•分泌不良•分泌延迟•间质与腺体不同步•增生期内膜残存腺体分泌期改变AUB-O的病因•主要由下丘脑一垂体一卵巢轴功能异常引起持续无排卵。•雌激素持续作用于内膜，缺乏周期性孕酮对抗，引起雌激素突破性出血或撤退性出血。常见于青春期、绝经过渡期。•有些患者可因多囊卵巢综合征、甲状腺功能低减、高催乳素血症、精神压力、肥胖、厌食、减肥或过度运动以及甾体激素、酚噻嗪类和三环类抗抑郁药等药物引起。•黄体功能不足可引起经间出血。张以文.国际妇产科学杂志.2013;40(2):105-7.诊断依据诊断流程DUB诊断•病史•体格检查•辅助检查•确定出血部位•确定异常子宫出血的模式•除外器质性疾病•鉴别有无排卵及无排卵的病因.诊断流程确定出血部位除外妊娠相关•青春期•育龄期•绝经过渡期•有无规律•月经前后（经期延长）•排卵期•月经过多异常子宫出血功血确定是否排卵除外器质性疾病•妊娠试验•妇科检查•月经史、既往疾病、服药史•血常规、凝血•盆腔B超•内分泌激素测定•诊断或宫腔镜、病理检查其他对症治疗其他内分泌疾病治疗青春期无排卵妇女的激素变化青春期•围绝经期绝经过渡期绝经早期绝经晚期围绝经期绝经后1年1.张惜阴主编.实用妇产科学（第2版）.北京：人民卫生出版社，20042.郁琦.绝经相关激素治疗的历史、现状和展望.中国实用妇科与产科杂志.2011;27(5):325-7.3.郁琦,等.绝经过渡期的特点和治疗策略.中华医学会全国绝经学术会议暨绝经相关问题学习班.2011.初潮雌激素不足，突破性出血，内膜修复困难缺乏孕激素，突破性出血，内膜剥脱不全•炎性介质↑，•MMP↑内膜剥脱崩解血管收缩P子宫出血(月经)的机制出血FDP二聚体(+++)月经血暗红色,不凝的•COX2↑•-PGF2α、PGI2↑溶酶体酶释放纤溶酶-活化内凝血因子释放EP小结•急性大量出血多发生于无排卵型功血，难以自止•出血早期控制依赖于血管收缩、血栓形成•新生上皮修复需要“创面”清洁，并受雌激素诱导•青春期功血——雌激素相对不足•更年期功血——孕激素缺乏出血早期的紧急止血（1）原则•抑制致炎因子产生•抑制前列腺素产生•抗纤溶•促进血栓形成•促进子宫血管收缩常用药：•甲灭酸•消炎痛•氨甲环酸•氨甲苯酸•缩宫素注意：消化道反应血栓风险功血的紧急止血（2）——青春期止血•1、雌激素止血法——雌激素递减方案•2、COC止血法——COC3－2－1方案建立周期•青春期患者没有后续治疗，可以不到下个月就再次大出血•常用药物：补佳乐克龄蒙芬吗通围绝经期功血的特殊问题无排卵缺乏孕激素的转化子宫内膜不断增生异常子宫出血继发贫血子宫内膜癌围绝经期排卵障碍异常子宫出血的管理•止血-----药物止血？or诊刮止血？–诊刮止血---目的及效果①迅速止血②了解有无内膜增生病变–诊刮止血---指针①年龄40岁，出血量多②病程半年③内膜厚度12mm或回声异常功血失调性子宫出血诊治规范推荐：对于绝经过渡期及病程长的育龄期患者首先考虑使用刮宫术紧急止血（3）——更年期1、诊断性刮宫！！2、孕激素止血／药物性刮宫3、OC止血4、混合激素止血X、雌激素止血围绝经期期功血的后续治疗1.排除子宫内膜恶性病变、内膜息肉、宫腔异物——推荐宫腔镜检查2、后续治疗目的：控制出血规律月经保护内膜平稳过渡3、常用方法：孕激素补充OC强化孕激素治疗——转化／萎缩内膜A孕激素止血•中重度量出血–炔诺酮为例：5mgq12h-q8h，血止后逐步减至维持量5mgqd，共服20天；若加用小剂量雌激素可减少孕激素用药量。–用药20天停药，可使内膜萎缩减少药物撤退出血量。•少量出血–地屈孕酮10-20mg/d，或甲羟孕酮10mg/d，共10-14天（若加用小剂量雌激素可加速血止）–停药出现药物撤退性出血，也称药物性刮宫。注:COC,避孕药.B口服避孕药止血•中重度量出血–COC1#q12h，血止后逐步减至维持量1#qd，共服20天；–用药20天停药（视患者体质情况）。•少量出血–COC1#qd共21天–停药出现药物撤退性出血。孕激素控制月经周期达芙通10mg/bid1112528达芙通10mg/bid52528撤退月经撤退月经1•孕激素撤退性月经时间一般发生在孕激素停药后•孕激素撤退性月经量取决于孕激素用药天数及停药时间内膜厚度•孕激素用药时间超过14天有促进内膜萎缩作用，当子宫内膜过厚或者上一次出量较多时，调整周期可以选用第二种全周期用药•孕激素发挥作用必须在有足够雌激素影响的基础上孕激素控制月经周期•孕激素可使雌激素作用的子宫内膜从增殖期转化为分泌期，并使间质形成稳定的蜕膜前结构，及使子宫内膜获得正常月经流血自限机制。停药后子宫内膜脱落较完全，出现类似正常月经的出血•孕激素用药时间，天数及停药时间可起到控制周期，出血天数和经量的作用•用药时间超过14天有促进内膜萎缩作用，可控制药物撤退后的经量。孕激素预防子宫内膜异常增生•孕激素可使雌激素作用的子宫内膜从增殖期转化为分泌期，并对抗雌二醇诱导的子宫内膜生长，抑制癌基因的表达•用药时间超过14天有促进内膜萎缩作用，并对异常增生的子宫内膜具转化作用缺乏孕激素会增加子宫内膜癌的风险美国妇产科协会（ACOG）于2015年发布的《ACOG实践指南（No.149)：子宫内膜癌》中指出：•无孕激素拮抗的雌激素（无论是内源性或外源性的）长期作用，均与Ⅰ型子宫内膜癌的发病有关。•与未接受激素替代治疗的患者相比，持续使用孕激素的患者，其子宫内膜癌的发病风险更低。ACOG,SGO.ObstetGynecol.2015;125(4):1006-26．连用12-14天时的每日剂量炔诺酮（妇康片）0.35mg醋酸甲羟孕酮,MPA（安宫黄体酮）5mg地屈孕酮（达芙通）10mg口服微粒化黄体酮200mgKingRJ,WhiteheadMIFertilSteril.1986Dec;46(6):1062-6.比较不同的口服孕激素促使子宫内膜达到分泌期的剂量常用孕激素制剂之间的差异达芙通甲羟孕酮(安宫黄体酮)炔诺酮(妇康片)雄激素效应否是/否是雌激素效应－－代谢物糖皮质激素效应否是否高密度脂蛋白无效(降低)(雄激素效应)葡萄糖代谢无效葡萄糖耐受葡萄糖耐受乳房用于治疗乳房疼痛乳房疼痛组织生长发育中枢神经系统焦虑抑郁影响情绪;高剂量时经前期综合症症候群“达芙通”不影响代谢（1）地屈孕酮对代谢无不良影响地屈孕酮并未抵消雌激素对胰岛素敏感性、LDL-C、HDL-C的潜在有利影响16.3%-10.7%*******P＜0.01vs基线**P＜0.001vs基线时间（月）一项纳入29例绝经妇女的为期24个月的前瞻性研究，自身做对照，予以口服17β-雌二醇2mg/d+地屈孕酮10mg/d（第14-28天）。结果显示24个月后，HDL-C升高16.3%，LDL-C下降10.7%，空腹葡萄糖浓度未见改变，空腹胰岛素浓度大幅下降41.6%。地屈孕酮并未抵消雌激素对胰岛素敏感性、LDL-C、HDL-C的潜在有利影响，联合17β-雌二醇+地屈孕酮治疗绝经后妇女（尤其是有心血管或糖尿病风险的人群）有利。CrookD,etal.BrJObstetGynaecol.1997;104(3):298-304.与基线比变化（%）061224100-10-20-30-40-50空腹葡萄糖空腹胰岛素时间（月）*P0.05vs基线***-41.6%“地屈孕酮与口服避孕药相比致血栓风险低1,2激素治疗对发生静脉血栓的风（95%CI）0.7（0.3-1.9）0.9（0.4-2.3）3.9（1.5-10.0）（包括地屈孕酮）地屈孕酮致静脉血栓风险低1ESTHER研究从1999-2005年随访634例绝经后妇女的激素补充治疗，评估激素的选择与发生静脉血栓的风险关系。2.9（2.2-3.8）6.6（5.6-7.8）6.2（5.6-7.0）6.4（5.4-7.5）不同口服避孕药对发生静脉血栓的风险（95%CI）注:*LNG为左炔诺孕酮，DSO为去氧孕烯，GSD为孕二烯酮，DRSP为屈螺酮.服用口服避孕药显著增加静脉血栓的风险2丹麦队列研究从2001-2009年随访8010290例妇女，观察不服用口服避孕药（OC）和服用不同成分OC（其中含炔雌醇30-40μg）引起血静脉栓的风险。1.CanonicoM,etal.Circulation2007;115(7):840–5.2.LidegaardØ,etal.BMJ.2011;3