支气管哮喘研究进展

支气管哮喘的研究进展作者：张志伟；学号：G131403039指导老师：曹磊【论文摘要】支气管哮喘是一种严重的呼吸道疾病,同时也是一种免疫功能异常的变态反应性疾病,是一个世界性的问题,其不但发病率高,而且病程长且发作反复,已经成为了一个严重的公共卫生问题。该病目前尚无彻底根治之法,但可以利用药物缓解,若治疗不及时或不恰当,极有可能危及患者生命,严重影响其身心健康,同时也给家庭和社会带来巨大的经济负担。可见深入研究本病的病因、机制以及治疗对防治本病具有非常重要的意义。因此,本文现对支气管哮喘的病因以及临床治疗进展等方面进行研究探讨。【关键词】支气管哮喘；变态反应性；免疫功能哮喘又名支气管哮喘。支气管哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，此种炎症常伴随引起气道反应性增高，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和（或）咳嗽等症状，多在夜间和（或）凌晨发生，此类症状常伴有广泛而多变的气流阻塞，可以自行或通过治疗而逆转。1.病因1.1遗传因素：哮喘是一种具有复杂性状的，具多基因遗传倾向的疾病。其特征为：①外显不全，②遗传异质化，③多基因遗传，④协同作用。1.2.变应原：哮喘最重要的激发因素可能是吸入变应原。（1）室内变应原屋螨是最常见的，危害最大的室内变应原，是哮喘在世界范围内的重要发病因素。常见的有4种：屋尘螨，粉尘螨，宇尘螨和多毛螨。（2）职业性变应原可引起职业性哮喘常见的变应原有谷物粉、面粉、木材、饲料、茶、咖啡豆、家蚕、鸽子、蘑菇、抗生素（青霉素、头孢霉素）异氰酸盐、邻苯二甲酸、松香、活性染料、过硫酸盐、乙二胺等。（3）药物及食物添加剂阿司匹林和一些非皮质激素类抗炎药是药物所致哮喘的主要变应原。1.3.促发因素（1）大气污染空气污染（SO2、NO）可致支气管收缩、一过性气道反应性增高并能增强对变应原的反应。（2）吸烟香烟烟雾（包括被动吸烟）是户内促发因素的主要来源，是一种重要的哮喘促发因子，特别是对于那些父母抽烟的哮喘儿童，常因吸烟引起哮喘发作。（3）呼吸道病毒感染呼吸道病毒感染与哮喘发作有密切关系。婴儿支气管病毒感染作为哮喘发病的启动病因尤其受到关注。呼吸道感染常见病毒有呼吸道合胞病毒（RSV）、腺病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、冠状病毒，以及某些肠道病毒。与成人哮喘有关的病毒以鼻病毒和流感病毒为主；呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒和鼻病毒则与儿童哮喘发作关系密切。合胞病毒是出生后第一年的主要病原，在2岁以下的感染性哮喘中占44%，在大儿童哮喘中也有10%以上与其感染有关。有人报道：RSV感染后的近100%的哮喘或毛细支气管炎患者的上皮细胞有IgE附着。因急性RSV感染住院的儿童在10年后，有42%发生哮喘。（4）围生期胎儿的环境（5）其他剧烈运动、气候转变及多种非特异性刺激如：吸入冷空气、蒸馏水雾滴等。此外，精神因素亦可诱发哮喘。2.临床药物治疗药物治疗哮喘的治疗药物可分成控制药物与缓解药物。①控制药物:利用抗炎作用对哮喘症状进行控制，需要长时间应用的药物主要有抗IgE受体激动剂、色甘酸钠、缓释茶碱、长效β2受体激动剂、白三烯调节剂、吸入型糖皮质激素(GCS)等。②缓解药物:迅速解除支气管痉挛，从而缓解哮喘的发作，根据需要应用药物，主要药物有短效β2受体激动剂、短效茶碱、吸入性抗胆碱能药物、全身使用激素以及速效吸入β2受体激动剂等。2.1抗气道变应性炎症药此类药物主要治疗哮喘的气道炎症，亦称抗炎药。主要包括糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、色甘酸钠和奈多罗米、酮替芬以及大环内酯类抗生素等。2.1.1糖皮质激素糖皮质激素是最有效的抗炎药物，长期持续吸入激素类药物，已被认为是针对反复发作哮喘的“治本”方法之一。其针对哮喘的发病机理是可抑制淋巴细胞与巨噬细胞等免疫活性细胞对多种细胞因子的合成：抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化等。但长期全身应用激素可以引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑—垂体—肾上腺轴的抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤菲薄导致皮纹和瘀癍、肌无力等较多不良反应。临床上应用糖皮质激素主要有全身应用和吸入应用两种方法，全身用药主要用于中、重度急性发作的哮喘，常用药物有地塞米松、强的松、甲基强的松龙等。糖皮质激素吸入治疗是哮喘抗炎治疗和长期维持治疗最主要的方法，目前常用于吸入治疗的糖皮质激素有丙酸倍氯米松、氟替卡松、布地奈德。2.1.2白三烯受体拮抗剂白三烯拮抗剂通过对气道平滑肌和其他细胞表面白三烯受体的拮抗抑制肥大细胞和嗜酸粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用，具有一定程度的抗炎作用，可减轻哮喘症状，改善肺功能，减少哮喘的恶化。临床研究已证实白三烯调节剂具有支气管舒张作用，能减轻患者的哮喘症状，减少急性发作次数，改善患者的肺功能，减轻气道炎症，减少恶化的作用。目前临床上常用的白三烯受体拮抗剂主要为扎鲁司特和孟鲁司特，还有白三烯合成抑制剂（齐留通）。2.1.3色甘酸钠和奈多罗米色甘酸钠和奈多罗米是一种独特的非激素类吸入抗炎剂，确切作用机理还未被完全揭示，可部分抑制IgE介导的肥大细胞释放介质，对其他炎症细胞释放介质亦有选择性抑制作用。能预防变应原引起速发和迟发反应，以及运动和过度通气引起的气道收缩。其最终共同的作用环节是阻滞肥大细胞的活化。奈多罗米的疗效优于色甘酸钠。这类药物安全性高，多用于儿童哮喘，尤其对于运动相关性哮喘有效。色甘酸钠主要用于哮喘的预防，其不良反应少，偶尔咽部不适、胸闷、皮疹。2.1.4酮替芬酮替芬具有很强的H1受体拮抗作用，也能抑制支气管黏膜下肥大细胞释放炎性介质，抑制细胞内Ca释放，并可逆转因反复使用β受体激动剂而下降的β受体的敏感性。临床研究证实，酮替芬对于小儿哮喘有较好的控制效果，可以明显减少支气管扩张剂及口服糖皮质激素的应用。2.1.5大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素除具有抗感染作用外，尚对哮喘有一定治疗作用，用药后可使症状、体征改善，FEVl升高，气道高反应性降低。其作用机制为通过兴奋肾上腺皮质、降低茶碱清除率和呼吸道高反应性，从而舒张支气管平滑肌、刺激类固醇分泌，延迟类固醇排泄，从不同环节协同治疗哮喘。细胞和组织学研究也提示大环内酯类抗生素具有不依赖于其抗菌活性的一系列抗炎作用，且其抗炎活性仅限于十四元环的大环内酯类抗生素，而十六元环的交沙霉素等无此作用。2.2支气管舒张剂2.2.1吸入型糖皮质激素（GCS）是现阶段临床治疗哮喘最为有效的一种药物。2.2.1.1吸入型GCS:包括雾化溶液、干粉吸入型、气雾型。氟替卡松是一种合成GCS，其受体具有较高的亲和力，抗炎活性很强，t1/2较长，肺组织储留量很高，可以迅速在全身清除，是现阶段最高效的吸入型GCS。2.2.1.2口服GCS:一般用于慢性持续性哮喘大剂量吸入激素联合治疗，或是轻中度哮喘发作治疗无效者，是静脉用药激素治疗后的一种序贯治疗。通常应用t1/2很短的激素，且需要注意患者的全身不良反应及禁忌证。能够短疗程、大剂量的应用，剂量为30～40mg/d，待症状缓解后再合理减量至≤10mg/d，然后逐渐停止或改为吸入剂。2.2.1.3静脉滴注GCS:用于严重性急性哮喘发作，可静脉滴注琥珀氢化可的松400～1000mg/d，或泼尼松80～160mg/d。无GCS依赖倾向的患者可在短期内停止使用药物;存在依赖倾向的患者可延长用药时间，当病情得到控制以后更改为口服GCS，然后不断减少到维持剂量。地塞米松产生的不良反应很大，应尽量避免应用。2.2.2糖皮质激素：因其较好的炎性控制作用，减少微血管的渗漏，提高受体的敏感性，预防气道重塑，糖皮质激素已成为目前控制气道炎症效果较为理想的药物。国内临床应用中将其全身应用于中重度哮喘急性发作中，而将其借助雾化或干粉吸入治疗作为长期维持治疗的主要方法。吸入糖皮质激素常用布地奈德、丙酸倍氯米松、糠酸莫米松等。但需注意的是糖皮质激素的不良反应，全身不良反应多见于长期应用糖皮质激素后致儿童发育迟缓，以及临床已出现的抵抗型哮喘及激素依赖型哮喘；其局部不良反应多见诱发口咽和食道真菌感染及上呼吸道不适，而通过漱口可减少局部不良反应。2.2.3β2受体激动剂：其通过作用于呼吸道的β2受体，使气道平滑肌细胞内的环磷酰胺苷含量增加，游离钙离子减少从而迅速松弛平滑肌；其抗炎作用体现在阻止肥大细胞释放炎性介质，减少支气管黏膜微血管渗漏。而近年其在哮喘治疗中的地位得到了重新评价。一多中心研究显示，使用沙美特罗组哮喘相关的病死率显著高于安慰剂组，其长期使用的安全性已备受关注。因体外研究表明糖皮质激素能改变肺内β2受体介导的信号转导，β2受体激动剂增强了糖皮质激素影响下的基因转入，两者联用有协同作用β2受体激动剂不应单独用于哮喘的治疗，建议与适当剂量的糖皮质激素合用。2.2.4抗胆碱能药物常用药物有：异丙托溴铵、噻托溴铵等，为胆碱能受体阻断剂，通过抑制乙酰胆碱受体，阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经兴奋性而舒张支气管平滑肌，同时还可减少腺体分泌。新一代抗胆碱能药物（如噻托溴铵）与β2受体激动剂联用有协同作用，可使支气管舒张效应明显增强，尤其适用于重症哮喘和夜间哮喘，能显著改善症状和睡眠期氧合，改善肺内气体分布，降低急性发作次数。2.2.5抗白三烯药物非激素类哮喘治疗药物，通过拮抗引起气道痉挛、气道变应性的炎性介质白三烯，而起到治疗作用。其具有抗炎和扩张支气管的双重作用，能改善轻、中度患者肺功能，显著降低日间及夜间哮喘的症状，减少夜间憋醒次数。研究发现其用于吸烟、肥胖相关性哮喘、阿司匹林哮喘、剧烈运动哮喘及过敏性鼻炎也有不错的临床效果。2.2.6茶碱类茶碱是非特异性磷酸二酯酶抑制剂，临床上常与β-受体激动剂一同使用来治疗支气管哮喘。由于茶碱在临床治疗上的效果不确切，一般不作为主要治疗药物。3.小结目前尚无特效的治疗办法，但坚持长期规范化治疗可使哮喘症状得到良好控制，减少复发甚至不再发作。3.1.治疗目标①完全控制症状；②预防疾病发作或病情加剧；③肺功能接近个体最佳值；④活动能力正常；⑤提高自我认识和处理急性加重的能力，减少急诊或住院几率；⑥避免药物的不良反应；⑦防止不可逆性气道阻塞；⑧预防哮喘引起死亡。3.2哮喘防治基本临床策略①长期抗炎治疗是基础的治疗，首选吸入激素。②应急缓解症状的首选药物是吸入β2激动剂。③规律吸入激素后病情控制不理想者，宜加用吸入长效β2激动剂，或缓释茶碱，或白三烯调节剂（联合用药），亦可考虑增加吸入激素量。④重症哮喘患者，经过上述治疗仍长期反复发作时，可考虑做强化治疗。即按照严重哮喘发作处理（给予大剂量激素等治疗），待症状完全控制、肺功能恢复最佳水平和PEF波动率正常后2至4天后，渐减少激素用量。部分病人经过强化治疗阶段后病情控制理想。3.3综合治疗的治疗措施①消除病因和诱发原因。②防治合并存在的疾病，如：过敏性鼻炎，反流性食管炎等。③免疫调节治疗。④经常检查吸入药物使用是否正确和对医嘱的依从性。参考文献[1]谭帮凤.支气管哮喘的临床治疗现状及研究进展[J].求医问药(下半月),2012,01:165-166.[2]曹兰芳.支气管哮喘的临床表现、诊断及鉴别诊断[J].实用儿科临床杂志,2008,04:243-246.[3]郑海燕.支气管哮喘的病理机制及临床药物治疗[J].海峡药学,2011,02:87-92.[4]金淑贤,殷凯生.支气管哮喘药物治疗进展[J].内科理论与实践,2011,02:109-112.[5]曹晓焕,李玉华,司英奎,许继宗,杨建宇,李杨.支气管哮喘的研究进展[J].中国中医药现代远程教育,2011,24:153-160.[6]李群,许启霞.支气管哮喘的药物治疗进展[J].淮海医药,2012,02:185-188.[7]王静海.支气管哮喘药物治疗进展[J].中国现代医生,2009,16:45-47+53.[8]叶翔.支气管哮喘的最新治疗研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志,2014,07:5-7.[9]许建国,马迎教.支气管哮喘药物的治疗现状[J].医学综述,2014,16:2887-2889.[10]陈丽娟.支气管哮喘药物治疗进展[J].中国全科医学,2006,06:486