心律失常基础知识

心律失常是心动频率和节律的异常。它可分为两类，即缓慢型和快速型。前者常用阿托品及异丙肾上腺素治疗。后者比较复杂，它包括房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速及心室颤动等。本章讨论的是治疗快速型心律失常的药物。第一节心律失常的电生理学基础一、正常心肌电生理（－）心肌细胞膜电位正常心肌在静息时，膜内负于膜外约为-90mV，处于极化状态。此时钠通道处于关闭状态，Na+不能进人胞内；而钾通道（IK1）在静息时是开放的。心肌细胞兴奋时，发生除极与复极而形成动作电位（actionpotential，AP）。在膜电位变化过程中，离子通道经历关闭，开放和失活（即C→O→I）三种状态的转变。AP分为5个时相，0相为快速除极，是钠离子内流所致，钠通道的活性以Vmax表示。钠通道一旦被激活，在复极过程中再次获得被激活的能力，取决于药物与通道的结合与解离常数。药物与通道结合使通道失活，解离后使通道复活。药物与通道从结合到解离的时间称τ。IC类τ最长，IB类τ最短。l相为快速复极初期，由钾（ITO1，ITO2）短暂外流所致。Z相平台期为缓慢复极，由钙及少量钠内流与钾外流所致。3相为快速复极末期，由钾外流（Ikr，Iks，Ikur，Iki）所致（图22－1）。0相至3相的时程称动作电位时程（actionpotentialduration，APD）。4相为静息期，非自律细胞的膜电位维持在静息水平，其4相的If是一种钠内流的去极化电流。在自律性细胞则为自发性舒张期除极。（二）快反应和慢反应电活动心工作肌和传导系统细胞的膜电位大（负值较大），除极速率快，传导速度也快，呈快反应电活动，其除极由钠内流所促成。窦房结，房室结细胞的膜电位小（负值较小），除极慢，传导也慢，呈慢反应电活动，除极由Ca+内流所促成。心肌缺血、缺氧时膜电位减小（少负），可使快反应细胞表现出慢反应电活动（图22－2）。（三）膜反应性和传导速度膜反应性是指膜电位水平与其所激发的0相最大上升速率（Vmax）之间的关系。一般膜电位高，0相上升速率快，动作电位振幅大，传导速度快。反之，则传导减慢。可见膜反应性是决定传导速度的重要因素。药物也可增高或降低膜反应性，进而影响传导速度。（四）有效不应期复极过程中当膜电位恢复到-60～-50mV时，细胞才对刺激产生可扩布的动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期（effectiverefractoryperiod，ERP），它反映快钠通道恢复有效开放所需的最短时间，其时间长短一般与APD的长短变化相应，但程度可有不同。ERP数值大，就意味着心肌不起反应的时间延长，不易发生快速型心律失常。二、心律失常发生的电生理学机制心律失常的发生可由冲动形成障碍及冲动传导障碍或二者兼有所引起。（－）冲动形成障碍冲动形成障碍又分为自律性异常和触发活动二类：1．自律性异常是引起心律失常的主要机制之一。正常时，心脏受自律性较高的窦房结起搏细胞启动全心活动。自律细胞4相自发性除极速率加快或最大舒张电位变小（少负）或阈电位变大均可使冲动形成增多而引起快速性心律失常。2．后除极和触发活动是引起心律失常的一个重要因素，后除极是在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极，其频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，容易引起异常冲动发放，引起触发活动。根据后除极发生的时间不同，可将其分为早后除极（earlyafterdepolarization，EAD）和晚后除极（delayedafterdepolarization，DAD）。EAD发生在完全复极之前的2相或3相中，主要由Ca2+内流增多所引起；EAD的诱发具心动过缓、停搏依赖性（pause-bradycardia-dependence）。复极过长，易于发生EAD，低钾、钙、钠通道激动，晚钠电流等均可产生EAD。DAD发生在完全复极的4相中，是细胞内CA2+过多而诱发Na+扩短暂内流所致。(二）冲动传导障碍1.单纯性传导障碍包括传导减慢、传导阻滞及单向传导阻滞。后者的发生可能与邻近细胞不应期长短不一或病变引起的传导递减有关。2．折返激动指一个冲动沿着曲折的环形通路返回到其起源的部位，并可再次激动而继续向前传播的现象。它也是引起心律失常的重要机制之一。如单次折返在心电图上表现为早搏，连续发生者可引起阵发性室上性或室性心动过速。如单个微折返（micro-reentry）同时发生，则可引起心房或心室的扑动和颤动。折返分解剖性及功能性环行通路。解剖性环行通路：如①在窦房结附近的心房肌，围绕腔静脉构成环行通路，可形成房颤、房扑。②在房室结附近若有异常侧支返回心房，可形成正向或逆向冲动环行通路，称预激综合征（preexcitationsyndrome），可发生顽固性阵发性心动过速，称WPW综合征（Wolff-Parkinson-White-Syndronie）。③在心室壁浦肯野纤维终未，由心内膜穿入，再伸向心外膜发出二支与心肌形成三角形的环行通路。功能性环行通路：当冲动向前扩布途中若遇到心肌缺血区可使传导受阻，使改道通过另一支，以较缓慢的速度扩布，又回到原先的地方。此外，相邻细胞ERP长短不一也会引起折返。第二节抗心律失常药的基本电生理作用及药物分类一、抗心律失常药的基本电生理作用药物对心肌电生理的作用，主要通过阻滞心肌细胞膜通道的离子流、改变心肌细胞的电生理特性而实现的，其基本电生理作用归纳如下：（－）降低自律性可通过增加最大舒张电位，或减慢4相自动除极速率，或上移阈电位等方式降低自律性。此外，延长APD也将延长心动周期，从而减慢自动起搏。（二）减少后除极和触发活动1．减少早后除极，可通过促进或加速复极以减少早后除极的发生，或抑制早后除极上升支的内向离子流或提高其阈电位水平，或增加外向复极电流以增加最大舒张电位等三种方式。2．减少晚后除极，主要是减少细胞内钙的蓄积，钙拮抗药能有效的发挥这一作用；另外，能抑制一过性钠内流的药物也能减少晚后除极，如钠通道阻滞药利多卡因等。（三）改变膜反应性而改变传导性，终止或取消折返激动1．增加膜反应性加快传导，以取消单向传导阻滞，终止折返激动。2．降低膜反应性减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞而终止折返激动。（四）延长不应期终止及防止折返的发生，影响不应期的三种情况如下：1．延长APD、ERP，而以延长ERP更为显著，为绝对延长ERP。2．缩短APD、ERP，而以缩短APD更为显著，为相对延长ERP。如复极过程过度缩短也易于发生折返性心律失常。3．使相邻细胞不均一的ERP趋向均一化。因复极不均是诱发心律失常的基础，以上三种情况均可取消折返，理想的抗心律失常药应该对APD的长短进行双向调节而发挥作用。二、抗心律失常药的分类主要根据VaughanWilliams分类法，将治疗快速住心律失常的药物分成以下几类：I类药钠通道阻滞药，根据阻滞钠通道程度的不同又将其分为IA、IB、IC三个亚类。IA类适度阻钠，对Vmax中等抑制，约为30％，可减慢传导，延长复极；代表药有奎尼丁、普鲁卡因胺。IB类轻度阻钠，对Vmax的抑制小于10％，传导略减慢或不变，加速复极；代表有利多卡因、苯妥英钠。lC类重度阻钠，对Vmax的抑制达50％以上，明显减慢传导，对复极影响小；代表药有氟卡尼、普罗帕酮。Ⅱ类药β—肾上腺素受体阻断药；代表药有普萘洛尔、美托洛尔。Ⅲ类药选择性延长复极的药物；代表药有胺碘酮、索他洛尔。Ⅳ类药钙拮抗药；代表药有维拉帕米、地尔硫卓。其他类药腺苷。第三节常用抗心律失常药一、I类药—钠通道阻滞药（－）IA类药适度阻滞心肌细胞膜钠通道的药物。奎尼丁【药理作用】奎尼丁（quinidine）为金鸡纳树皮所含的生物碱，是奎宁的右旋体。适度阻滞心肌细胞膜钠通道，使动作电位0相上升速率、动作电位振幅降低，减慢传速度、延长有效不应期及动作电位时程，能降低浦肯野纤维自律性。除对心肌的直接用外，其还有抗α受体及抗M胆碱受体的间接作用，因此在静脉注射时常可引起低压和心动过速。【体内过程】日服吸收迅速而完全，1～3小时血药浓度达峰值，生物利用度约为80％，心肌中药物浓度约为血药浓度的10倍，80％与血浆蛋白结合。在肝中代谢成仍有一定抗心律失常作用的3-羟基奎尼丁，10％～20％以原形经肾排出，t1/2约6小时。【临床应用】为广谱抗心律失常药，可治疗各种快速型心律失常，包括心房纤颤和心房扑动；转复和预防室上性和室性心动过速；治疗频发性室上性和室性早搏，是重要的转复心律药物之一。【不良反应】常见胃肠及中枢神经系统反应，前者包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻及食欲不振；后者包括耳鸣、听力丧失、视觉障碍、晕厥、谵妄等，总称为金鸡纳反应。此外，还可致血管神经性水肿，血小板减少（属过敏反应）等。心血管方面的不良反应包括低血压、心力衰竭、室内传导阻滞、心室复极明显延迟，严重者可发生奎尼丁晕厥［心电图证实为尖端扭转型室性心动过速（torsadesdepointes，Tdp）］，并可发展为心室颤动或心脏停搏等。其发生似与用药剂量无关，多在用药最初数天内发生。一旦出现奎尼丁晕厥，应立即进行处理，可静脉滴注异丙肾上腺素或注射阿托品，使心率加快＞110次／分；静脉补钾及补镁，使复极趋于一致。用药元无效而持续发作者，可心房或心室起搏，或用电复律治疗。【药物相互作用】与药酶诱导剂（如苯巴比妥、苯妥英钠）合用时可加速奎尼丁的代谢，使血药浓度降低。与地高辛合用时应减少地高辛用量。与普萘洛尔、维拉帕米、西咪替丁合用时应减少本药剂量。普鲁卡因胺【药理作用】普鲁卡因胺（procainamide）属广谱抗心律失常药，作用与奎尼丁相似但较弱，能降低浦肯野纤维自律性，减慢传导速度，延长有效不应期及动作电位时程，无奎尼丁的抗α受体及抗胆碱作用。高剂量使用时可引起低血压，此为其对神经节的阻滞作用所致。【体内过程】口服吸收迅速，1～1.5小时血药浓度达峰值，有效血药浓度4～10μg／ml，生物利用度为80％。在肝中代谢成仍有活性的N—乙酰普鲁卡因胺。其乙酰化程度有个体差异，受遗传因素的影响。分快慢两型，慢乙酰化者半衰期长，血药浓度高，可引起狼疮综合征（占40%）者多于或早于快乙酰化者（占25％），普鲁卡因胺及其代谢产物的排泄均较快。【临床应用】与奎尼丁相同，但对心房纤颤及心房扑动的转复作用不如奎尼丁；临床主要用于室性心律失常，如室性早搏、室性心动过速等，其治疗急性心肌梗死时的心律失常效果不亚于利多卡因。【不良反应】长期口服致消化道反应；高浓度（＞10μg／ml）静脉注射时可引起低血压及明显传导减慢，还可致窦性停搏、室内传导阻滞、室性心动过速、心室颤动、心力衰竭，其处理方法与处理奎尼丁中毒者相仿。用量过大可引起白细胞减少，久用后约有70%病人抗核抗体阳性（为药物致狼疮综合征的生化证据）；约40%病人发生系统性红斑狼疮综合征，但停药后可恢复，必要时用皮质激素治疗以消除症状。注射给药时要连速监测血压及心电图的变化。完全性房室传导阻滞或束支传导阻滞者禁用。心衰、低血压及肝肾功能不全者慎用。(二）IB类药轻度阻滞心肌细胞膜钠通道的药物。利多卡因【药理作用】利多卡因（lidocaine）为局部麻醉药，1963年用于治疗心律失常，是目前防治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室性心律失常的常用药物。它主要作用于希-浦系统，对心房几乎无作用。在极低浓度时能减慢浦肯野纤维4相除极速率，改变兴奋阈值而降低自律性，并提高心室致颤阈；治疗量的利多卡因对浦肯野纤维的传导速度无明显影响，但在心肌缺血时可使传导明显减慢。对血钾降低或部分牵张除极的浦肯野纤维，则因促钾外流而引起超极化，故可加速传导，有利于抗折返性心律失常；大剂量时则减慢传导，甚至出现完全性传导阻滞。它促钾外流而缩短浦肯野纤维的动作电位时程和有效不应期，且缩短动作电位时程更为显著，故相对延长有效不应期，有利于消除折返激动而抗心律失常。【体内过程】口服吸收好，但首关消除明显，故不宜口服而常用静脉注射给药法，－般静脉注射后15～30秒即见效，但作用仅维持20分钟左右。约70％与血浆蛋白结合,分布容积为1L