新药贝伐单抗靶向治疗肿瘤的临床研究进展

新药贝伐单抗靶向治疗肿瘤的临床研究进展摘要：血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤血管生成过程中起着关键作用，并已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。贝伐单抗为重组人源化抗VEGF的单克隆抗体，其治疗肿瘤具有良好的效果。贝伐单抗（bevacizumab，BV）于2010年5月在中国成功上市。目前，FDA已批准贝伐单抗用于转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌的一线治疗。除此之外，贝伐单抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他恶性肿瘤的应用也取得令人鼓舞的结果。现就贝伐单抗在靶向治疗多种恶性肿瘤中的研究进展作一综述。关键词：贝伐单抗；血管内皮生长因子；靶向治疗；肿瘤Abstract:Vascularendothelialgrowthfactor(VEGF)playsacriticalroleintumorangiogenesisandhasbecomeanimportanttargetforanticancertreatment.Bevacizumab,arecombinanthumanizedanti-VEGFmonoclonalantibody,hasprovenbeneficialtocancertherapy，anditwasapprovedforthemarketasanewtargetedagentinMay2010inChina.Currently,BevacizumabwasapprovedbytheFoodandDrugAdministration(FDA)forfirst-linetreatmentinmetastaticcolorectalcancer,metastaticbreastcancer,advancednon-smallcelllungcancerandmetastaticrenalcellcarcinoma.Inaddition,therearesomeevidencesforitschallengingefficacyintreatmentofothersolidtumors,suchashepatocellularcarcinoma,gastriccancer,esophagealcancerandsoon.ThisreviewsummarizestheclinicaladvancementsinthetargetedtherapywithBVincancer.Keywords:bevacizumab;vascularendothelialgrowthfactor;targetedtherapy;neoplasms前言：随着临床研究的深入，抗血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)抗体的靶向治疗越来越受到重视，其中贝伐单抗（BV）成为关注的焦点[1]。贝伐单抗(BV)，商品名阿瓦斯汀(Avastin)，于2004年通过美国食品与药物管理局(foodanddrugadministration，FDA)的认证，并于今年2010年5月在中国成功上市。成为首个批准上市的血管内皮生长因子抑制剂，用于转移性结直肠癌的治疗。贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，包含93％的人类片段和7％的鼠源结构，人源化部分可以延长其半衰期，降低免疫原性[2]。抑制血管生成药物贝伐珠单抗(bevacizumab，rhuMAb－VEGF)是人源化的抗鼠血管内皮生长因子(vascular)单克隆抗体，是一种阻碍血管生成的药物。avastin通过抑制VEGF的作用，阻断对肿瘤的血液供应，抑制肿瘤在体内扩散，增强化疗效果。目前被认为是最强的血管渗透因子，其增加血管渗透性强度较组织胺强且不为组织胺抑制剂所阻断;促进淋巴内皮细胞生长;诱导促凝血活性等[2]。下面就BV的抗肿瘤作用机制、特点及在转移性结直肠癌(metastaticcolorectalcancer，mCRC)、非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)、转移性乳腺癌(metastaticbreastcancer，mBC)及转移性肾细胞癌(metastaticrenalcellcarcinoma,mRCC)的靶向治疗中的研究进展进行综述。正文：1血管内皮生长因子与贝伐单抗的作用机制血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）与内皮细胞具有高亲和力，可与血管内皮细胞特异性结合并具有血管通透性，协助肿瘤细胞进入脉管系统[3]。由于肿瘤细胞能分泌血管内皮生长因子（VEGF），从而诱导血管的生成，诱发实体瘤的生长和转移。贝伐单抗的作用机制为：以VEGF为靶点，与内源性的VEGF竞争性结合VEGF受体，抑制内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管的生成，从而阻断肿瘤生长所需的血液、氧气和其它营养供应，抑制肿瘤的生长，发挥抗肿瘤作用。不仅如此，贝伐单抗对VEGF的抑制作用还能促使肿瘤血管向正常化方向发展，从而重建肿瘤血管网络。肿瘤血管网络的这种结构改变直接结果就是可以使肿瘤组织内部的血管更通畅、血供更丰富，从而也更利于化疗药物进入肿瘤内部，使其更有效地发挥抗肿瘤作用[2]。BV的作用可分为3个阶段：在初期，当药物作用于肿瘤时，可导致肿瘤血管的退化，使肿瘤体积缩小；继而可使存活的形态紊乱、管壁通透性高的肿瘤血管趋向正常化，将化疗药物更有效地传递进肿瘤组织内，增强肿瘤细胞对细胞毒化疗药物的灵敏度；后期，BV可进一步抑制与肿瘤相关的血管新生和再生[4]。VEGF在肿瘤的发展过程中全程表达，对于调节正常和异常的血管生成起着关键的作用。2贝伐单抗抗肿瘤作用特点贝伐单抗抗肿瘤作用主要有以下特点:①广谱:由于贝伐单抗针对肿瘤血管，其对肿瘤杀伤没有选择性。②半衰期长:贝伐单抗半衰期大约20d，这给贝伐单抗与放疗联合提供了时间上的准备，但亦可能为联合应用的副作用埋下了伏笔。③无交叉耐药:贝伐单抗不直接针对肿瘤细胞，不受细胞毒性药物耐药性干扰。3贝伐单抗在靶向治疗肿瘤中的临床应用进展贝伐单抗的临床应用是肿瘤分子靶向治疗的重大进步，临床研究表明其具有良好的治疗作用。贝伐单抗是一种血管内皮生长因子单克隆抗体，是首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。国内外该药物联合其它化疗药物已用于治疗结直肠癌[5]，乳腺癌[6]，肺癌[7-8]，肾癌[5]、肝癌、眼科疾病[9-10]卵巢癌[11-12]等等。3.1BV在mCRC治疗方面的临床研究进展Hurwitz等进行了贝伐单抗联合依立替康/氟尿嘧啶/亚叶酸钙(IFL)一线治疗转移性结直肠癌（metastaticcolorectalcancer，mCRC）的Ⅲ期临床试验，将入组813例患者随机分为IFL+安慰剂组及IFL+贝伐单抗组。结果发现联合BV组比安慰剂组的疾病无进展生存时间progression-freesurvival，PFS）延长[10.6个月vs6.2个月，风险比（hazardratio，HR）＝0.54，P＜0.001]，总生存期（overallsurvival，OS）延长（20.3个月vs15.6个月，HR＝0.66，P＜0.001）。此外，BV治疗的有效性与血压上升率呈正相关，且仅轻度增加（1%～2%）胃肠系统穿孔和心血管事件发生的危险性。可见，IFL+贝伐单抗组在RR、OS、PFS均高于对照组，贝伐单抗可提高IFL的疗效，与贝伐单抗相关的不良反应只有高血压，且易控制。该研究结果提示贝伐单抗用于mCRC的一线治疗疗效显著[13]。随后Saltz等进行Ⅲ期临床研究（NO16966）比较了1401例卡培他滨+奥沙利铂CapeOX）或FOLFOX-4联合或不联合贝伐单抗一线治疗mCRC的临床疗效，结果为联合贝伐单抗组与不联合贝伐单抗组的PFS分别为9.4个月、8.0个月（P=0.0023），OS分别为21.3个月、19.9个月（P=0.077）。可见，贝伐单抗的加入可延长患者的PFS，但对OS的影响不明显。综上可见，贝伐单抗联合化疗一线治疗mCRC，可提高RR、PFS，但对于OS的影响存在不确定性[14]。AVIRIⅣ期试验共纳入209例患者，应用BV+FOLFIRI方案[LV+5-FU+IRI]作为一线治疗，中位PFS和OS分别为11.1和22.2个月，不良反应（尤其是出血性事件）较少，患者的耐受性较好，RR达44％，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）达90％[15]，这项试验再次证明了BV联合化疗的有效性和安全性。BEAT试验共纳入1914例患者,分别接受化疗联合BV治疗，化疗是以OXA和IRI为主的方案或单药。研究结果显示，患者的中位PFS为10.8个月，中位OS为22.7个月，225例（11.8%）患者接受BV联合化疗后进行了根治手术，无残留病变切除（R0切除）率达76.9%，无肝外转移灶患者的R0切除率为11.5％。该研究还证实，BV联合化疗可提高初始诊断时无法手术切除患者的R0切除率，并且手术并发症的发生率较低[16]。美国大型的BRiTE试验共纳入1953例患者进行治疗，治疗后首次进展患者共1445例，将其分为进展后不治疗组（253例）、进展后单纯化疗组（531例）和进展后化疗+BV组（642例），主要化疗方案是FOLFOX（5-FU+LV+OXA）、FOLFIRI和IFL，中位随访时间为17.5个月。研究结果表明，患者的中位OS为25.1个月，中位PFS为10.0个月，进展后不治疗、进展后单纯化疗及进展后化疗+BV组的中位OS分别为12.6、19.9和31.8个月，进展后联合BV治疗是改善OS的独立相关因素（HR＝0.48，P＜0.001）。因此，在一线、二线BV联合化疗失败后仍单独应用BV能够显著延长患者的生存时间。此项研究还发现，含联合BV组的消化管穿孔发生率为1.9%，动脉血栓形成发生率为2.0%，3～4级出血发生率为2.2%，需要药物控制的初发性高血压发生率为22%（但与BV相关的高血压经常规治疗均可控制）。2010年，ASCO会议上报道的ARIES试验再次证明了mCRC进展后患者使用BV治疗可显著获益[17]。Cassidy等对AVF2107g、AVF2192g、ECOG3200和NO16966这4项临床试验进行了Meta分析，共纳入3007例患者，其中年龄＜65岁的患者1864例、65～70岁的患者430例、≥70岁的患者712例、年龄未知者1例。结果发现，＜65岁的患者联合BV与非联合组的PFS分别为9.5和6.7个月（HR＝0.59，P＜0.0001），OS分别为19.9和16.5个月（HR＝0.77，P＜0.0001）；65～70岁患者联合BV与非联合组的PFS分别为9.3和6.9个月（HR＝0.58，P＜0.0001），OS分别为17.9和15.0个月（HR＝0.85，P＝0.015）；≥70岁患者联合BV与非联合组的PFS分为别为9.2和6.4个月（HR＝0.54，P＜0.0001），OS分别为17.4和14.1个月（HR＝0.79，P＝0.005）。此项分析结果显示，BV治疗的疗效与年龄无关，老年患者的获益与年轻患者相当，相关不良事件（如动静脉血栓、高血压和消化系统出血等）的发生率也无明显增加[18]。2010年ASCO会议报到了BV在mCRC维持治疗中的作用。MACROⅢ期临床研究为BV联合XELOX方案治疗6个周期后，分别给予原方案或BV单药维持，结果显示，BV单药维持与联合用药组在PFS（10.3个月vs11.0个月，P＝0.59）、OS（20.7个月vs25.3个月，P＝0.63）及ORR（57%vs60%，P＝0.51）均无明显差异，3～4度腹泻发生率相似（11%vs13%），3～4度神经毒性（7%vs24%）和手足综合征（6%vs12%）等不良反应发生率较联合用药组降低[19]。3.2BV在NSCLC治疗方面的临床研究进展BV是首个被证实能提高晚期肺癌化疗疗效的靶向治疗药物。E4599试验共纳入878例未经治疗的Ⅲ～Ⅳ期或复发性非鳞