成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展

急性淋巴细胞白血病治疗进展成人ALL治疗现状•儿童ALL的完全缓解（CR）率达90%-95%，2/3患者可望治愈•成人ALL的疗效较差，虽CR达到80%-90%，但5年DFS甚低•目前成人ALL治疗的主要难点：如何延长DFS成人ALL5-year生存PLOSONE，2014，9（1）：e85554随年龄增加，生存率明显降低成人ALL较儿童疗效差的原因•疾病生物学特性差异–细胞遗传学和分子生物学和免疫表型的不同•治疗过程的差异–方案差异–药物代谢差异–耐受性较差–合并症较多•社会心理因素及依从性较差ALL分子遗传学分布频率：成人v.s.儿童2013ASHeducationbook119ALL97/99临床试验2013ASHeducationbook120儿童和成人ALL细胞遗传学危险分层与生存UKALLXⅡ/ECOG2993临床试验成人ALL预后危险因素成人ALL治疗的危险分层•NCCN对成人ALL的危险分层–PhpositiveALL与PhnegativeALL–AYAALL（15-39y）与AdultALL（40y）–PhnegativeALL分层（年龄65岁）•高危组ALL（高白细胞、亚二倍体和MLL融合基因）•低危组ALL–MRD成为一个独立的危险分层因素Ph+ALL治疗策略•TKI时代显著改善了Ph+ALL疗效，CR率90%以上，3年生存可达40-70%•联合TKI的诱导治疗考虑强化疗还是弱化疗？–强化疗的毒性和治疗相关死亡–低毒性化疗•基于GIMEMA、GRAALL、EWALL等研究数据，有学者提出采用毒性较小的方案，更快、更安全CR，有更多机会接受Allo-HCT•低毒性化疗诱导策略的长期结果目前尚无法评价•TKI药物的最优选择–Ph+ALL同时依赖于Src、BCR-ABL激酶的双活化，Dasatinib同时抑制且能透过血脑屏障，理论上比伊马替尼有更好的获益–GIMEMALAL1205和MDAnderson的研究达沙替尼组显现更好的生存优势•目前认为CR1期行allo-HSCT仍然是治疗Ph+ALL的金标准–Allo-HSCT的“金标准”近年来也受到了挑战–意大利EsPhALL等一些研究提示allo-HSCT较TKI+化疗并无优势•基于MRD的危险分层、分子学缓解对Ph+ALL治疗极其重要Ph+ALL治疗策略国外AYAALL治疗方案的选择•NCCN指南:AYAALL从儿童方案中获益PETHEMAALL-96CCG-1961CALGB10403–COGAALL-0031–GRAALL-2003–COGAALL-0434–DFCIALL治疗AYA-ALLMeta分析：儿童v.s.成人方案2003~20092489PtsAmJHematol,2012;87(5):472-81971~2011AmJHematol,2012;87(5):472-8儿童方案中Pred、VCR、ASN累计剂量高于成人方案儿童方案中DNR、Ara-C、Etop累计剂量低于成人方案结论：儿童方案优于成人方案•CR率：明显增加•EFS：明显增加•死亡率：明显下降•复发率：明显下降•非复发死亡：无明显差别•强化的儿童方案、延长维持治疗时间对AYA有益AmJHematol,2012;87(5):472-8RetrospectiveanalysisofCCGversusCALGBinAYApatientswithALLCCG方案较CALGB方案明显改善AYAALL的EFS和OSStocketal.Blood.2008Sep1;112(5):1646-54RetrospectiveanalysisofCCGversusCALGBinAYApatientswithALLCCG方案较CALGB方案明显减少ALLCNS复发Stocketal.Blood.2008Sep1;112(5):1646-54RetrospectiveanalysisofCCGversusCALGBinAYApatientswithALLCCG方案在各年龄亚组中的疗效均优于CALGB方案Stocketal.Blood.2008Sep1;112(5):1646-54RetrospectiveanalysisofCCGversusCALGBinAYApatientswithALLCCG方案在诱导治疗中药物累积剂量明显高于CALGB方案Stocketal.Blood.2008Sep1;112(5):1646-54RetrospectiveanalysisofCCGversusCALGBinAYApatientswithALLCCG方案在巩固治疗中药物累积剂量明显高于CALGB方案Stocketal.Blood.2008Sep1;112(5):1646-54RetrospectivecomparisonoftrialsinvolvingAYAALLpatientsMRD在成人ALL治疗中作用•MRD与成人ALL的复发风险密切相关•MRD用于–预后分层–评价治疗反应–预示复发•MRD检测方法–RQ-PCR–多参数流式•MRD检测的时间点选择–诱导治疗期间–诱导治疗后–巩固维持期间–HSCT前后SeminarsinOncology,2012,39(1):47-57MRD检测对预后的评估价值SeminarsinOncology,2012,39(1):47-57标危ALL分子复发较分子缓解显著预后不良GMALL研究组：Ph-ALL诱导/巩固后分子（TCR/Ig重排）缓解者预后显著改善Blood,2012,120:1868-1876Probabilityof5-yearCCRProbabilityof5-yearOSMRD检测对Ph+ALLSCT后的评估价值Leukemia,2013,27:1254–1262Ph+ALLSCT后分子阳性较阴性复发率显著增加成人ALL复发耐药的治疗选择•复发耐药预后极差•晚期复发可采用与初始诱导方案相同的药物•早期复发采用挽救方案–Clofarabine–Cytarabine-containingregimen–烷化剂–Nelarabine–强化的hyper-CVAD方案–长春碱脂质体（VSLI）–靶向抗体：Inotuzumab、binatumomab等•Allo-HSCT成人ALL的复发耐药•Ph+ALL复发耐药–ABL基因突变的检测–药物的选择•Dasatinib(Y253H,E255K/V,orF359V/C/I)•Nilotinib(V299L,T315A,orF317L/V/I/C)•HighdoseImatinib,Dasatinib,orNilotinib••Allo-HSCT，DLIafterAllo-HSCTIFNa联合TKI克服耐药•Punatinib(T315I),Bosutinib,2012FDA批准成人ALL行Allo-HSCT的选择•HighRiskALLinCR1Allo-HSCTimprovedDFSinhigh-riskALLinCR1Thomasetal.JClinOncol.2004;22(20):4075-86PETHEMAALL-AR-03TrialAllo-HSCT提高了高危Ph-ALL的DFS/OSJClinOncol.2014;32(15):1595-604MRC/ECOG随机对照研究：Sib-HCTv.s.Auto-HCT/CTinSR-ALL（CR1）标危成人ALL-CR1，Allo-HSCT疗效明显优于自体移植和化疗Blood,2008Feb15;111(4):1827-33前瞻性研究：Allo-HCTv.s.Auto-HCT/CTCurrHematolMaligRep2009,4:139–147不同时期、不同年龄组Allo-HSCT疗效•疾病状态：CR1+CR2•移植方式：BMT或PSCT•供者：sib-matched+URD•生存：儿童AYA40y以上•随时间提高了儿童和AYA组疗效BiolBloodMarrowTransplant,2014,20:829-836标危ALL（CR1）：Hap-HCTv.s.化疗•例数：Hap-HCT79例，化疗59例•疗效：移植组明显优于化疗组X.-J.Huang,BiolBloodMarrowTransplant,2014CBTv.s.URD-HCTinAdultALL（CR1+CR2）Haematologica,2014;99(2):322-328CBT和URD疗效相似Ph+ALL移植前使用TKI-显著提高了生存-显著降低复发死亡-显著降低非复发死亡BLOOD,2014,123(15):2325-2332Allo-HSCT治疗成人ALL总结•Allo-HSCT是高危和复发ALL的主要根治方法•标危ALL-CR1移植仍存在争议–基于MRC/ECOG的资料，对标危ALL-CR1值得考虑Allo-HSCT，因为化疗的高复发率和CR2进行移植疗效的不确定性•Ph+ALL移植前使用TKI降低BCR-ABL拷贝、移植后TKI维持治疗均明显提高了生存•MRD监测对移植时机的把握和预测移植后复发有重要意义•除了清髓移植外，减低剂量移植适合老年和合并症患者，多种干细胞来源包括脐血、单倍型拓展了移植范围2013ASHeducationbook119-120儿童ALL分子遗传学信号通路变异基因分布分子异常及靶向药物分子异常基因药物作用方式t(9;22)类BCR-ABLBCR-ABL伊马替尼及衍生物TKIABL1伴侣NUP214-ABL1，其它伊马替尼及衍生物TKIPDGFRB伴侣EBF1-PDGFRB，其它伊马替尼及衍生物TKICRLF2重排CRLF2，JAK2RuxolitinibJAK抑制剂IGH@-EPOREPORRuxolitinibJAK抑制剂CREBBPCREBBP组蛋白去乙酰化酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂Ras/RTK和PI3K通路基因变异FLT3,NF1,NRAS,KRAS,MAPK1，PTPN11雷帕霉素抑制PI3K/mTORMLL重排DOTL1，FLT3EPZ004777,来他替尼（CEP-70）,PKC412抑制组蛋白甲基转移酶，抑制FLT3低二倍体TP53,RAS/RTK/PI3KMEK、PI3K抑制剂高二倍体RAS通路MEK抑制剂单抗在ALL中的作用2013ASHeducationbook120单抗在ALL中的作用靶点药物类别结果临床试验CD20利妥昔单抗裸抗体2期对60Y初治ALL取得很好的CMR、RFS和OS正进3期GRAAL2005研究CD22依帕珠单抗裸抗体2期联合化疗治疗复发ALL，结果令人鼓舞IntERALL3期复发儿童ALLCD52阿伦单抗裸抗体1期联合化疗治疗初治ALL，DFS令人鼓舞2期试验即将进行（CALGB10102）CD19BlinatumomabBiTE抗体MRD+ALL和复发难治成人ALL，结果令人鼓舞进行3期随机成人初治（E1910）CD22CAT-8015免疫毒素1期复发儿童ALL，结果令人鼓舞正进行儿童/青壮年复发难治ALL（NCT00659425）CD19/22Combotox免疫毒素1期儿童ALL，3/17CR联合Arac-c成人1期NCT01408160CD19SAR3419免疫轭合物2期复发难治ALLCD22Inotuzumab免疫轭合物1/2期CR/CRi57%3期进行B1931022CD19CARCAR1期进行中结语•AYAALL：儿童方案显著获益•高危ALL：Allo-HSCT是根本方法•标危ALL：Allo-HSCT或强化巩固/维持•Ph+ALL：–Allo-HSCT仍是治疗金标准–移植前后强调TKI使用•MRD监测：十分重要•新型分子靶向药物：前景广阔、值得期待感谢聆听Thanks！