抗乙肝病毒治疗的现状与未来

抗乙肝病毒治疗的现状与未来上海市中医药大学附属曙光医院王灵台•阻断HBV复制•减轻肝脏炎症，坏死性病变•改变患者的长期临床预后（阻断慢性纤化，预防PLC的发生，延长生存期，提高生命质量）慢性乙肝的治疗目标治疗慢性乙肝的误区•使HBsAg、抗HBc、抗HBe转阴。•基因疗法的定义、内涵和应用的认识。•“全能”药物/制剂的研发。抗乙肝病毒治疗现状的点评•基础/临床均有进展，但尚未突破。•目前尚无任何特效的抗乙肝病毒药物。•对现有和即将进入临床应用的新药要严格观察、客观平价、合理使用。•中医中药具备抗病毒作用，但并非最强项。•联合疗法（抗病毒、免疫调节、保肝药）是今后最关心的治疗方案。•基因治疗可能最终解决慢性乙肝，但尚待时日。•70年代－－降酶药：降低ALT，退黄•80年代－－–干扰素：20－30％血清转换•90年代后期－－拉米呋啶：乙肝治疗药物进展－1年治疗血清转换率＝INF－大多数病人肝组织学改善－大多数病人ALT复常－延长治疗50％病人可达血清转换－问题：选择性压力使YMDD变异出现2001年－－拉米呋啶联合用药方案（阿德福韦）•临床资料丰富•疗程短•对HBeAg转阴者，可改善肝组织学•适应治疗理想病例较少•对HBeAg阴性乙肝疗效差•禁用于肝硬化失代偿患者•副作用多，耐受性差•需注射给药治疗慢乙肝的药物及其评价1.抗病毒药干扰素、核苷类（拉米呋啶为代表）、基因治疗（反义核苷酸，核酶，缺陷病毒的干扰剂）2.免疫调节药胸腺素（T1）3.传统医药4.中西医结合各种药物的比较优点不足干扰素•抑制HBV复制作用迅速•适用于干扰素禁忌症或治疗失败病例•口服给药，耐受性好•医疗成本相对较低•可改善病人生活质量•不受母婴传播及种族影响•疗程较长（1－2年）•部分病例产生病毒变异•不适当停药可导致病情反复或恶化优点不足拉米呋啶•多方位作用（保肝、抗病毒、免疫调控、抗纤维化等）•安全、不良反应少•医疗成本相对较低•治疗方法多变性•疗效的不确定性（重复性）•推广应用局限性中医中药优点不足•品种（效价、抗体、副反应）•剂量300万u～900万u•疗程6～24m•疗效35～50％（SR）•副反应初期/后期流感综合症血液系统内分泌系统精神－神经系统等停药率5％•影响疗效的因素年龄种族病程病情（HBVM、ALT/AST）感染方式免疫功能肝纤维化病毒变异IFN抗体混合感染等•初治失效病例的处理（成功率25％）A延长疗程加大剂量b更改IFN品种c联合治疗（IFN+AraA/IFN+T1）d中西结合干扰素治疗病毒性肝炎的问题拉米呋啶或干扰素的选择2000年疗效标准LamivudineINF血清转换全部病人治疗1年后活动性病人治疗4年后ALT组织学改善纤维化改善发展成肝硬化22％73％40－72％38－52％47％2％20％（6月）17％36％22％10％不良反应Placebon＝200Lamivudinn＝116INFn＝70疲乏不适头疼病毒性呼吸道感染恶心呕吐肌肉疼痛发热关节痛抑郁症脱发白细胞减少28％21％19％17%9％9％5％5％3％1％26％22％19％16％8％7％6％4％3％1％70▲4737344043▲2313▲23▲26▲•中国第一个具有自主知识产权的一类新药•保肝降酶（ALT/AST）（53.5%/48.7%），反跳较少•有一定抗HBV作用（HBeAg转阴率20.8-29%DNA转阴率39-47.5%）•无不良反应•肝功能失代偿者慎用百赛诺Bicyclol、双环醇苦参制剂（苦参素、苦参碱、氧化苦参碱）•有效成分含量高达98％•保肝降酶作用，改善肝功能•可能有抑制病毒的作用•有抗肝纤维化作用•用药初期可出现转氨酶反跳•病人的依从性（疗程、给药方法）？•急性肝炎：湿热蕴蒸、寒湿困脾、肝郁气滞•慢性肝炎：正虚邪留、肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚、肝血瘀阻•瘀阻型肝炎：瘀热痰阻、寒湿瘀滞•重型肝炎：热毒瘀肝、痰闭心窍、瘀血内阻、脾肾阳虚、阴虚血热、邪陷正脱病毒性肝炎的中医辩证分型（草案）─2002年4月，南宁中西医结合治疗肝炎的临床探索1、（1）慢活肝－茵陈蒿汤+胸腺肽（2）丙肝（轻、中度）－茵陈四苓汤+IL.2（3）慢肝（轻度）－柴胡疏肝散+转移因子+胸腺肽2、（1）急肝或慢肝－强肝汤+－2bIFN或Poly：C（2）丙肝（中、轻度）－六味地黄丸+－2bIFN3、（1）慢乙肝（轻、中度）－小柴胡汤+－2bIFN（2）慢性丙肝（轻、中度）－逍遥散加减+－2bIFN（3）慢乙肝（中、重度）－膈下逐瘀汤+（大黄蔗虫丸）+AraA4、中药复方+抗病毒药+免疫调节药+改善微循环药+保肝药关键是掌握病人、病情、病理、合理用药•拉米呋啶治疗1年，变异率16％•临床特点：ALT正常或轻度升高，HBeAg阳性，HBVDNA升高，症状轻或无慢性乙肝治疗的几个问题一、免疫耐受病人的处理－打破免疫耐受状态，治疗性疫苗、细胞因子、免疫效应细胞（CTL）二、变异病毒株的处理（YMDD）变异自然界物种普遍存在变异，变异是生物适应环境谋求生存的重要方式，对遗传进化有重要意义。•在治疗的前36周内，PCR方法极少检测到（检测敏感度＝500拷贝/ml）变异株•在经拉米呋啶治疗后的HBeAg阳性患者中检出YMDD变异HBV的概率为：YMDD变异HBV的发生率－1年＝24％（Laietal.,2001）－2年＝38％（Liawetal.,2000）－3年＝49％（Leungetal.，1999）－4年＝66％（Changetal.,2000）与抗生素不同，出现YMDD变异株并不就等同于临床耐药•HBV半衰期短（1－3天）•HBV高复制率（1011/d；HCV、HIV：109/d）•错配率10－4/perbase/perreplicationcycle•复制1014/d，错配1010/d•选择性压力HBV变异的机制•继续拉米呋啶治疗•终止拉米呋啶治疗（不包括失代偿病人）•加用抗病毒药物－阿德福韦，－干扰素（？）出现YMDD变异患者的治疗选择及临床失效•72.3％的亚洲医生认为，发生YMDD变异应继续拉米呋啶治疗•在拉米呋啶治疗基础上加用其它抗病毒药（干扰素）•改用或加用核苷类药－阿德福韦（Adefovir）•必须密切随访病情变化•对少数特殊病人的治疗GSK正在探索新的方法HBVYNDD变异的处理YMDD变异与临床失效患者的治疗•继续拉米呋啶治疗70％•停止拉米呋啶治疗10％•加用其它药物治疗20％欧洲医师的选择•可为拉米呋啶治疗的适应对象•肝硬化失代偿期患者谨慎使用•严格掌握停药指征•密切随访病情变化，采取应对措施慢性乙肝伴有肝纤维化、肝硬化患者的处理拉米呋啶治疗期间ALT升高的可能原因肝炎相关性●HBeAg血清转换●疾病波动治疗相关性●对治疗不顺应●出现HBVYMDD变异株伴发病●酗酒●HAV，HCV感染其他药物性肝损•结论拉米呋啶治疗慢性乙肝5年的疗效和安全性－5年拉米呋啶治疗耐受良好－ALT2ULN者HBeAg血清转换率达77％－YMDD变异发生率高，但仍有38％患者出现HBeAg血清转换率根治慢性乙肝的未来趋向：•开发新的抗病毒药•有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异•序贯疗法，抑制HBV复制－选择性药物•中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研）•基因治疗，实验－临床需要解决的问题，（制剂、成本、疗效、方法、安全性等）新的核苷类药物名称临床试验治疗剂量阿德海韦Ⅲ期10mg/d（30mg）恩替海韦Ⅲ期1mg/d（0.5mg）依曲西他平Ⅱ/Ⅲ期0.1～0.2g/d左旋胱氧胸腺嘧啶Ⅱ期0.1～0.2g/dLy582563Ⅰ/Ⅱ期－氟胱氧胞嘧啶Ⅰ/Ⅱ期克力呋啶Ⅰ/Ⅱ期阿德福韦治疗慢性乙型肝炎•核苷类似物，有抗HBV活性•口服吸收好、细胞内半寿期长，每日一次给药•体外研究证实，对HBV野生株和YMDD变异株都有抑制作用•有抗HIV的广泛研究基础•大剂量（60mg或120mg）使用20周以上时，有明显肾毒性，表现为肾小管性酸中毒、磷酸盐消耗、轻度肾衰，停药后肾毒性可恢复正常阿德福韦治疗慢性乙型肝炎•初步研究证实：阿德福韦治疗YMDD变异株有效•有待研究：最佳剂量、疗程、长期治疗的安全性•疗程1－6月时，未发现阿德福韦耐药株17例10－30mg，1/d，12月所有患者HBV水平下降大多数HBV－DNA转阴阿德福韦治疗慢性乙型肝炎•HBeAg阳性慢性乙型肝炎63例•随机分4组：5mg、30mg、60mg、安慰剂•治疗结束时HBV-DNA下降4－log、ALT复常•HBeAg血清转换率：20％•大剂量组疗效更好•治疗组和安慰剂组不良反应发生率相似一项随机临床试验Entecavir（环氧羟碳脱氧鸟苷）•核苷类似物•对HBVDNA聚合酶的抑制，在人体中比在动物实验中强度小，不高于拉米呋啶。•对YMDD变异株的作用不及野生株•副作用大•尚待研究FTC治疗慢性乙型肝炎•FTC（Coviracil、Emtricitabine）是一种新的核苷类似物、在拉米呋啶的5’位有一个氟原子•有抗HIV和HBV作用•有和其他核苷类似物的协同作用FTC治疗慢性乙型肝炎•HBeAg阳性慢性乙肝49例•25、50、100、200、300mg，1/d，8周•大剂量组，HBV－DNA水平下降2－3log1项FTC治疗慢性乙型肝炎的临床研究FTC治疗慢性乙型肝炎•HBeAg阳性慢性乙肝98例•25、100、200mg，1/d，24周•大剂量组，HBV－DNA水平下降3log•25mg，HBV－DNA水平下降2log1项FTC治疗慢性乙型肝炎的临床研究L－FMAU治疗慢性乙型肝炎•L－FMAU（Clevudine）是一种嘧啶类似物•体外实验证实，有抗HIV和抗HBV作用•动物实验证实D－FMAU（右旋体）有毒性，但L－FMAU安全•动物实验证实，L－FMAU可降低WHV－DNA水平，停药后疗效可持续数月•健康志愿者试验证实，单剂和多剂给药均耐受好根治慢性乙肝的未来趋向：•开发新的抗病毒药•有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异•序贯疗法，抑制HBV复制－选择性药物•中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研）•基因治疗，实验－临床需要解决的问题，（制剂、成本、疗效、方法、安全性等）YMDD变异组别nYMDDHBVDNA未变异YVDDYIDD变异合计阳性合计（例）（例）（例）(例）（％）（例）（％）拉米呋啶(52周）282437（25.00）9（32.14）拉米呋啶(52周)+补肾方（26周）291347（24.14）8（27.59）拉米呋啶(52周)+补肾方（52周）311011（3.23）#2（6.54）*HBVDNA阳性患者YMDD基因变异检测结果拉米呋啶联合补肾方治疗慢乙肝三组HBVDNA转阴率比较组别NHBVDNA转阴（例）（％）拉米呋啶（52周）281967.86拉米呋啶（52周）+补肾方（26周）292172.41拉米呋啶（52周）+补肾方（52周）312993.55*010203040百分比（％）HBVDNA阳性率YMDD变异率三组治疗52周时的比较拉米呋啶（52周）拉米呋啶（52周）+补肾方（26周）拉米呋啶（52周）+补肾方（52周）三组ALT水平比较（IU/L）（S）组别HBVDNA（－）HBVDNA（+）治疗前52周时治疗前52周时拉米呋啶（52周）79.8625.3425.179.17#75.8724.7590.3430.96拉米呋啶（52周）+补肾方（26周）76.1724.1826.358.97#77.2623.4787.3425.69拉米呋啶（52周）+补肾方（52周）80.1722.7822.157.59#77.2421.2888.7620.02注：与HBVDNA（－）组52周时比较，*P0.01；与HBVDNA（－）组治疗前比较，#P0.01根治慢性乙肝的未来趋向：•开发新的抗病毒药•有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异•序贯疗法，抑制HBV