对〝仿制药受理技术要求〞相关要点的解析—李眉201511

对〝仿制药受理技术要求〞相关要点的解析主要内容第一部分:综合研究情况与法规要求第二部分:工艺研究第三部分:特性鉴定主讲人:李眉第一部分(信息S1/P1):综合研究情况与法规要求•原料药:共21个评价指标，分为5个否决项、1个较大缺陷项、15个一般缺陷项。•制剂：共41个评价指标，分为10个否决项、2个较大缺陷项、29个一般缺陷项。受理技术要求省局受理情况、审查情况、申请人证明性文件、申报药品专利情况、特殊管理药品立项批复、原研药物基本情况、药包材证明性文件、立题合理性和参比品的有关资料。主要检查仿制药注册申报所必须的各项证明性文件是否齐全，省局受理阶段是否按要求完成了研制核查、生产检查、注册检验和初审，申报品种的立题是否合理，对照研究选择的参比品是否合理，整体评价申报资料的完整性和可评价性。•制剂相比原料药增加了所用原料药证明性文件的评价。重点关注之一:立题合理性问题•立题是药物研发工作的出发点和落脚点，研究项目的整体设计和实施都是围绕立题这一中心展开，通过系统、规范的研究和论证，说明项目立题成立、合理可行。•立题审查是药品技术审评工作的重要环节，通过对申请事项的甄别和分析，评估其立题风险和合理性，为进一步的技术评价奠定基础。5受理技术要求（原料药）S1.8立题合理性是否属于明确的立题不合理情况□是★□否6受理技术要求（制剂）P1.9.立题合理仿制药是否提供了以下方面的合理性依据P1.9.1活性成分的安全性/有效性P1.9.2剂型P1.9.3规格□是□否★□是□否★□是□否★7（—）甄别确认申报品种是否属高风险、疗效不确切品种等•此类品种包括地标升国标注射剂、多组分生化药注射剂、中西药复方注射剂、多组分生化药口服制剂以及中西药复方口服制剂等，如骨肽注射液、复方骨肽注射液、天麻素、曲克芦丁、穿琥宁、炎琥宁注射剂、葛根素注射液等因其有效成分不明确，影响药品安全性的因素较为复杂且不能有效控制，或缺少系统规范的临床研究数据证明其安全性、有效性，甚至存在严重安全性问题。且临床上已有疗效明确、安全性较好的产品可以替代。根据CDE相关规定对其仿制、改剂型或变更申请，需暂停审评或建议不予批准8（二）甄别确认申报品种是否包含国家淘汰、禁用成分或需特殊管理成分•1、申报品种包含国家已明令禁止、撤市药物成分时，如含右丙氧芬、西布曲明、盐酸芬氟拉明、甲磺酸培高利特、苯丙醇胺（PPA）等成分的药物，建议通过检索SFDA网站相关信息确证后，按相关规定不予批准。9•（1）国食药监安[2011]55号文要求，自2011年7月31日，停止生产、销售和使用含右丙氧芬的药品制剂，撤销该药品批准证明文件，已上市药品由生产企业收回销毁。•国家局网站发布的含右丙氧芬的相关制剂包括：丙氧氨酚片与丙氧匹林片等。10•（2）国药管办[2000]523号要求，自通告发布之日起暂停使用和销售所有含PPA的药品制剂，包括：复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊、复方氨酚美沙芬片（康得、复方右美沙芬片、复方美沙芬片）、复方美沙芬胶囊、复方右美沙芬胶囊、复方美沙芬溶液、复方氢溴酸右美沙芬糖浆、复方马来酸卡比沙明胶囊、复方盐酸苯丙醇胺颗粒剂、复方盐酸苯丙醇胺糖浆、复方苯丙醇胺片、复方苯丙醇胺胶囊、盐酸苯丙醇胺片、复方氯化铵糖浆、感冒灵胶囊、斯可服糖浆等。11•2、申报品种如包含国家暂缓审批或严格管理的药物成分，如含盐酸伪麻黄碱、盐酸克伦特罗（瘦肉精）等，经确认后，按中心相关规定作出相应处理。•根据目前中心规定（中心收文：【2010】766JSF），含有盐酸伪麻黄碱等易制毒类新药严格审评审批，存在技术问题一般不给发补机会，按不批准处理；对于此类药物的仿制、改剂型一律不批准；对于变更伪麻由植物提取变更为全合成，考虑到资源保护等原因，可以批准，并提倡对已上市含伪麻药物进行去氧肾上腺素的替代研究；其它变更事项一般不予批准。12•根据食药监办安[2011]44号“关于进一步加强盐酸克仑特罗监督检查的通知”精神（中心收文：药审中心【2009】1092JZ），所有含盐酸克伦特罗的药品一律不再批准。•克伦特罗即是通常所说的“瘦肉精”。它曾经作为药物用于治疗支气管哮喘，后由于其副作用太大而遭禁用。13•3、申报品种如包含国家特殊管理的药物成分时，如放射性药物、精神类药物、毒剧类药物、兴奋剂等，须关注是否提供了相应的证明性文件，并按相关规定做出处理。14•4、申报品种如包含国家禁止进口的牛源性成分，如天然牛黄等，经确认后，按国药监注[2002]238号文及中心相关规定,不予批准。2002年,为防止疯牛病通过用药途径传入我国，国家决定禁止进口牛源性材料制备中成药15实例:盐酸丁咯地尔•α-肾上腺受体抑制剂，临床用于治疗间歇性跛行、雷诺综合征等外周血管疾病，也用于慢性脑血管供血不足引起的症状，如眩晕、耳鸣和定向力障碍等。•1976年于法国首次上市，后在欧洲、日本、美国、中国等30多个国家和地区上市。1617法国药政当局在对丁咯地尔进行风险/效益再评价后，于2006年11月撤销了300mg规格的丁咯地尔片剂的上市许可，修订了150mg规格的丁咯地尔片剂说明书。欧盟药品管理局于2011年5月建议暂停使用含丁咯地尔的口服制剂，并最终于2011年11月宣布停止使用丁咯地尔制剂。SFDA自2006年起，在网站陆续转发了国外药政当局对丁咯地尔制剂的一些再评价信息，并最终于2013年3月发布了停止生产销售使用丁咯地尔的通知。以上各国或地区对盐酸丁咯地尔处置方式是源于盐酸丁咯地尔再评价研究结果，丁咯地尔具有神经系统和心血管系统不良反应的风险，并且此类风险超过了其有限的临床治疗效益。18•2008年至2013年期间，国内共提交了51件该品种的注册申请,包括原料药、片剂、注射剂等，其中23件为注册分类6的仿制申请，28件为补充申请。申请人在开展盐酸丁咯地尔仿制研究时，未首先追踪检索其最新的安全有效性信息，评价仿制立题依据的可行性，而是仅仅着眼于处方工艺、质量标准和稳定性等具体的药学研究，导致对化合物安全有效性的认知出现失误，整个仿制研究的立题依据出现重大问题。19（三）剂型的选择要有依据主要考虑因素：1)药物的理化性质、稳定性和生物学性质2)临床治疗的需要3)临床用药的安全性、顺应性4)工业化生产的可行性20（1）基本剂型一般情况下，片剂和胶囊可视为基本剂型，一般不需要按新法规第四十七条的要求对改剂型的合理性进行评价。21（2）其它剂型其它改剂型（如分散片、干混悬剂、口腔崩解片等）的品种，首先应根据具体的适应症、用药人群和药物性质等评价剂型的合理性。强调:现有产品基础上的优化★安全有效性信息明确,且为临床治疗所要求的★以临床治疗需求为导向,改剂型后具有临床应用优势★采用新技术以提高药品的质量和安全性•问题之一:分散片对于申报的分散片，首先应判断化合物的溶解性，如果其溶解度属于药典凡例规定的“极微溶解”、“几乎不溶或不溶”范围，基本认可该分散片剂型的合理性。对于尚未批临床的分散片，应严格按新法规关于剂型合理性的原则进行评价。23实例.磷霉素钙分散片•磷霉素（Fosfomycin）是从链霉素培养滤液中发现的一种广谱抗生素。磷霉素最早由美国MeeckSharpDohme公司和西班牙CEPA公司于1967研发成功，1972年11月在美国首次上市，1993年批准在国内生产，上市制剂有片剂、胶囊和颗粒剂。•国内有申报分散片，规格0.25g，属化学药品注册分类5的新药，已于2007年9月获得临床批件。24•2014年9月16日化药药学二部召开了专业审评会讨论本品处理建议：因本品原料药在中国药典2010年版标准中表明为微溶于水，而药典附录制剂通则规定分散片中的药物应为难溶性的。近年来CDE一直以此为判断分散片剂型是否合理的依据之一，为保持统一尺度，本品应按剂型不合理处理,建议不批准。25问题之二:混悬剂中国药典“附录IO口服溶液剂口服混悬剂口服乳剂”规定：口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。水中溶解性好的药物，如双氯西林钠等，根据上述要求不宜制成干混悬剂，根据统一的审评尺度，建议结合研究中存在其它缺陷做出不批准处理。26问题之三:口腔崩解片解热镇痛药及抗生素等类药物，剂量较大，且味苦。工艺：湿法制粒----外加+内加大量高效崩解剂----加大片重；为掩盖苦味----加入大量矫味剂----加大片重。增加生产的难度和成本。研制单位将普通片一个剂量的药物分成4－8片服用，在口腔有限的唾液量情况下,增加了患者用药的不方便性。27实例：利培酮国外上市产品的剂型包括：普通片剂、分散片、口腔崩解片、胶囊剂和口服溶液等。规格:1mg。利培酮为抗精神病类药物，临床用于治疗急性和慢性精神分裂症及其他各种精神病性状态的症状，也可减轻与精神分裂症有关的情感症状，也可用于治疗双相情感障碍的躁狂发作。这类患者临床用药顺应性差，易出现拒绝服药、藏匿和吐药等问题。开发成口崩片临床用药后，药物在口腔内迅速崩解，随吞咽动作进入消化系统，有利于解决临床用药顺应性问题。28（3）注射剂剂型选择原则无菌保证水平杂质的控制水平工业生产的可行性临床使用的方便性选择最优剂型注射剂剂型选择的原则a、如果主药在水溶液中稳定性较好，同时又可以耐受湿热灭菌，则使用于开发成小容量注射剂或大容量注射剂；其采用的灭菌方式的无菌保证值应在６以上（终端灭菌）b、如果主药在水溶液中稳定，但不能耐受湿热灭菌，则不宜开发成大容量注射剂，可以开发成小容量注射剂；采用无菌生产工艺，其无菌保证值通常不超过３c、如果主药在水溶液中不稳定，则不宜开发成小容量注射剂和大容量注射剂，可以开发成粉针剂；其无菌保证值通常不超过３改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换）原则之一:无菌保证水平不能降低。剂型的选择---应以尽可能安全为原则，对同一主药，应选择无菌保证水平高的剂型。实例：奥扎格雷钠国内上市产品的剂型包括小水针、大输液和冻干粉针剂等。目前已有研究显示奥扎格雷钠热稳定性较好，奥扎格雷钠注射液可以采用终端灭菌工艺，保证无菌保证水平（sterilityassurancelevel，SAL）≤10-6。故选择仿制奥扎格雷钠注射液,应采用终端灭菌工艺；而如果选择仿制注射用奥扎格雷钠并采用过滤除菌工艺，则显然不符合上述技术要求，所选择的仿制剂型不合理。32•对于阿魏酸钠、甘草酸二铵、硫酸异帕米星等，其注射液(大输液或小针)可以耐受终端灭菌，若作成粉针剂，则无菌保证水平低于采用终端灭菌的注射液，属于剂型选择不合理，建议不予批准。33（四）规格的确定要强调必要性和合理性•国家食品药品监督管理局《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》规定:•药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。•申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。•基于以上规定，确认存在以下情况的注册申请，与临床审评部门讨论确认后，建议不予批准：（1）所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的；（2）所申请的药品规格虽为同品种已上市的规格，但该规格已不符合临床需要，不符合“不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量”原则的；35•（3）除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。361)申报规格大于单次用药剂量，无法按原批准用法用量用药•例:注射用头孢拉定药典收载规格:0.5g、1.0g已批说明书用法用量:静脉滴注、静脉注射或肌肉注射。成人，一次0.5～1.0g，每6小时1次，一日最高剂量为8g。儿童(1周岁以上)按体重一次12.5～25mg/kg，每6小时1次。肌酐清除率大于20ml/min、等于5～20ml/min或小于5ml/min时，剂量