微量白蛋白尿的基础及临床

微量白蛋白尿的基础及临床慢性肾脏病（CKD）的定义1.肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）3个月，可有或无GFR下降，可表现为下面任意一条：•病理学检查异常•肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常2.GFR60ml/min/1.73m23个月，有或无肾脏损伤证据K/DOQI，2002前言慢性肾脏病临床行动计划（K/DOQI）分期临床情况GFR（ml/min/1.73m2)采取措施1肾损害≤90诊断和治疗GFR正常或升高合并症的治疗，延缓肾病进展，控制CVD发生危险因素2肾损害，GFR轻度↓60～89估计肾病进展的快慢3肾损害，GFR中度↓30～59评估和治疗并发症4GFR严重下降15～29为肾脏替代治疗作准备5肾功能衰竭15或透析如果存在尿毒症，则进行肾脏替代治疗•蛋白尿是CKD重要临床表现，是预后指标，并参与肾损伤机制–显性蛋白尿–微量白蛋白尿（microalbuminuria,MAU）蛋白尿的评价•尿蛋白排出持续↑通常提示肾脏损害•肾脏疾病的类型决定了尿蛋白排出的种类•Alb排泄↑是DM、肾小球疾病、HT造成的CKD的敏感指标•低分子量蛋白排泄↑是某些小管间质疾病的敏感指标CKD临床实践指南5•MAU的定义？发生机制如何？•MAU的发生率？如何进行诊断？•MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？•MAU相关的循证医学证据？•MAU的防治策略？尿微量白蛋白•DM/高血压（HT）/肾小球疾病所致CKD的早期敏感指标1•评价运动后蛋白尿的指标•检测方法–尿Alb排泄率（UAE）–清洁中段晨尿Alb/Cr比率（ACR）–24h尿Alb定量1K/DOQI，2002正常微量白蛋白尿显性蛋白尿24h尿ALBmg/d3030-300300UAEug/min2020-200200尿ALB/Crmg/mmol2.5男3.5女10-2525微量白蛋白尿（MAU）的定义MAU：尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平－K/DOQI，2002•常合并心血管危险因子、心血管疾病、糖耐量异常、高胰岛素血症和高血压等MAU的意义•反映肾脏受血流动力学/代谢因素影响的敏感指标•反映血管内皮细胞损伤肾小球滤过屏障–孔径屏障•正常滤过膜可通过70kD的分子–电荷屏障（带阴电荷）•GBM中的硫酸乙酰肝素糖蛋白•足突表面的唾液酸糖蛋白肾脏生理肾脏与白蛋白•正常情况下：–肾小球不易滤过–可被近端肾小管以吞饮方式重吸收–最终排出30mg/dMAU形成机制•肾小球内跨毛细血管压力过高•肾小球滤过屏障机制障碍，包括滤孔改变或电荷改变•肾小球上皮足突细胞代谢障碍MAU损害肾脏固有细胞•内皮细胞•足细胞•系膜细胞•肾小管上皮细胞•MAU的定义？发生机制如何？•MAU的发生率？如何进行诊断？•MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？•MAU相关的循证医学证据？•MAU的防治策略？MAU在DM中的发病率•DM调查，MAU发生率18~32%–AusDiab研究•NGT4.7%IFGlevel8.8%IGT7.6%NDM10.6%KDM23.2%–MAP研究•在中国人占64%的总体中，MAU发生率高达39.8％AJKD,2004;44(5):792-8KidInt,2004;66:S38-9MAU在HT中的发病率•原发性高血压调查，MAU发生率20-30%–最大组11343例高血压非DM患者•MAU发生率为男性32%，女性28%JHypertens,1996;14:180-4MAU的诊断•UAE20-200ug/min或ACR10-25mg/mmol•3-6月内3次阳性结果–影响因素：尿路感染、运动、发热、充血性心衰、妊娠、饮食•往往缺乏临床症状，多需筛查发现–筛查对象：有CKD高危因素–DM、HT、家族史、自身免疫病、药物等K/DOQI，2002尿液检测有关注意事项•尿白蛋白/肌酐比–清晨第一次尿比较好，随意尿样也可以–与Cr比值校正了脱水引起的尿液浓度变化–缺点：女性、老年人Cr排泄低，结果偏高•UAE检测–24h尿标本–一夜尿标本（12h）•优点：排除日间活动对尿白蛋白排泄的影响K/DOQI，2002•MAU的定义？发生机制如何？•MAU的发生率？如何进行诊断？•MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？•MAU相关的循证医学证据？•MAU的防治策略？MAU人群有哪些潜在危险性？•心血管疾病•总死亡率•中风•肾脏疾病进展•其它危险性MAU在DM、HT标志全身血管内皮细胞的损伤HOPE研究•n=3577•MAU发生率：DM33%非DM15%•MAUvs非MAU–总死亡率相对危险度↑2.09（1.84-2.38）–主要心血管事件相对危险度↑1.83倍–因心衰入院相对危险度↑3.22倍（2.54-4.10）NEJM2000;342(3):145非DM高血压患者横断面团体研究•11,343例，德国•平均年龄57y，高血压病史平均69月MAUvs非MAUp0.001–冠状动脉疾病发病率31%vs22%–LVH（左心室肥大）24%vs14%–脑卒中6%vs4%–外周动脉疾病7%vs5%–肾脏预后较差JHypertens1996;14:223MAU的发生与哪些因素有关？•高血糖•高血压•BMI↑•吸烟•高钠饮食•激素应用•其它MAU与代谢综合征（1）•澳大利亚，1075例代谢综合征患者：–MAU危险性为普通人群的2-4倍–MAU发生率：男性22.2%，女性26.9%•34%女性和42%男性MAU患者伴代谢综合征AmJHypertens2003;16(11pt1):952Diabetologia;2000;43(11):1397MAU与代谢综合征（2）•美国，6217例，20y–MAU和CKD危险性分别↑5.85和3.19倍•肾脏损害机制：可能–高胰岛素血症–肥胖–高血压–高瘦素血症–脂代谢紊乱–微炎症状态AnnInternMed2004;140(3):167•MAU的定义？发生机制如何？•MAU的发生率？如何进行诊断？•MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？•MAU相关的循证医学证据？•MAU的防治策略？循证医学ARB研究人群例数发表杂志/时间MARVAL缬沙坦2型DM/MAU332Circulation2002IRMA2伊贝沙坦HT/2型DM/MAU590NEnglJMed2001CALM赖诺普利/坎地沙坦2型DM/HT/MAU199JHumanHyper2004ACEICALM赖诺普利/坎地沙坦2型DM/HT/MAU199JHumanHyper2004PREVENDIT福辛普利MAU854AHA2003MARVAL•英国，332名2型DM/MAUWheeldonetal.DatapresentedatASH2001MARVAL高血压组血压和AERValsartan80mg/dAmlodipine5mg/d*P0.001*020406080100120140160180020406080100120140160180SBP(mmHg)AER(g/min)DBP(mmHg)SBP(mmHg)AER(g/min)DBP(mmHg)BaselineEndofstudyWheeldonetal.DatapresentedatASH2001332名2型DM/MAUMARVAL结论：•在血压降低相同程度情况下，Valsartan（缬沙坦）比Amlodipine（氨氯地平）在减少2型DM患者的UAE方面更有效14.90%9.70%5.20%7.50%0%4%8%12%16%安慰剂Irb150mgIrb300mgIrb150+300mg主要事件比例P=0.09P=0.004P=0.001进展至DNParving,DatapresentedatASH2001IRMAII•多个国家，590例•2型DM/MAU/正常肾功能/HT•随访2年-50-40-30-20-10010200361218249%-6%-46%安慰剂厄贝沙坦300mg厄贝沙坦150mg白蛋白排泄率Parving,DatapresentedatASH2001IRMAIIn=590，随访2年•多中心、双盲、前瞻性、随机对照•199患者2型糖尿病/高血压/微量白蛋白尿•比较赖诺普利和坎地沙坦的肾脏保护作用CALM研究CALM研究170165160155150145140135130100959085807504-4812162024DBPSBP坎地沙坦赖诺普利联合用药血压(mmHg)时间(周)CALM研究坎地沙坦16mgn=42赖诺普利20mgn=43坎地沙坦+赖诺普利n=46坎地沙坦16mgn=49赖诺普利20mgn=46坎地沙坦+赖诺普利n=490-10-20-30-40-50-60ACR%P=0.04DBPP0.001P0.0010-5-10-15-20治疗24周后尿白蛋白/肌酐比（ACR）及舒张压（DBP）•MAU的定义？发生机制如何？•MAU的发生率？如何进行诊断？•MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？•MAU相关的循证医学证据？•MAU的防治策略？MAU的筛查2004年，美国糖尿病学会DM治疗指南：•MAU是DN的最早期临床表现，保护肾脏切实可行的措施就是密切监测MAU的发生–1型DM病史5年，2型DM确诊即应检测UAE–之后仍需每年复查，以早期发现DN–发现MAU，应进行积极干预早发现、早干预MAU的防治策略•控制体重•限制蛋白质摄入•控制血压、血糖、血脂•ACEI/ARB•阿司匹林•其他•限制蛋白饮食–DM出现肾损伤，蛋白摄入即应0.8g/kg/d•戒烟•血糖和血压控制是DN防治的基础治疗措施–HbA1c目标：＜7%–降压靶目标：＜130/80mmHg注意夜间/白天血压比！•降脂治疗MAU的防治策略ADA，2004夜间高血压的监测与治疗•夜间BP↑及BP节律紊乱是MAU的重要危险因素–BP正常的DM患者，应进行动态血压评估，早期发现夜间高血压及血压节律紊乱–血压控制情况的评估应包括动态血压–夜间高血压患者，通过夜间给药更好控制血压ACEI、ARB是目前唯一有大量循证医学证实的DN防治的有效干预措施！CKD患者高血压治疗策略推荐所有CKD患者改进生活方式控制BP、减低心血管事件发生对DN和伴蛋白尿的非DN患者，ACEI/ARB为首选药物加用其他药物来降低心血管事件发生率和控制BP需遵循JNCVII指南CKD患者药物治疗并发症较普通人群高，应加强监测除血压外，还应监测尿蛋白来评估降压药的疗效NKFK/DOQI，2004ACEI和ARB的应用ACEI和ARB可安全地应用于大多数CKD患者两者在降压/↓蛋白尿/延缓肾功能衰竭方面疗效相当中至大剂量使用或两者联用肾脏保护作用↑主要副作用为低血压、GFR↓及高血钾GFR↓患者应加强监测并进行评估监测频率取决于患者基础状况及随访情况NKFK/DOQI，2004•降低系统高血压降低球内高压（间接作用）•扩张出球小动脉＞扩张入球小动脉降低球内高压（直接作用）肾保护机制1.有效降低肾小球内高压•AⅡ改变肾小球滤过膜孔径屏障增加大孔物质通透性•ACEI阻断AⅡ生成减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过肾保护机制2.改善肾小球滤过膜选择通透性•AⅡ刺激肾小球细胞ECM产生AⅡ刺激PAI生成→纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP）↓→ECM降解↓•ACEI阻断AⅡ生成，减少ECM肾保护机制3.减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积•阻滞ACE途径，抑制AngⅡ作用•抑制所有AT1、AT2受体效应•长期应用有ACE-escape现象ACEIARB•完全阻断AngII与AT1受体结合的效应•增强AT2受体结合后效应•激肽释放酶活性↑，缓激肽↑ACEI+ARB联合应用•RAS非经典途径产生大量AngⅡ•长期ACEI治疗发生“ACE-escape”现象–AngII及醛固酮水平恢复到治疗前水平–肾脏局部RAS阻断比系统RAS阻断更重要更完全阻断RAS途径•理论上ACEI与ARB对RAS和缓激肽系统有协同作