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CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION1百特安道生®世界级的质量标准和品质保证CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION百特--肿瘤学的鼻祖1919百特肿瘤起源于德国比勒费尔德的化学公司Henning&Kipper；1949NorbertBrock教授作为药理学家在ASTAWerke开始他的职业生涯；1952HONVAN®（磷雌酚）上市，用于前列腺癌的治疗；1958环磷酰胺（安道生®）上市;20世纪70年代研发出异环磷酰胺（和乐生®）和美司钠（优美善®）；2001百特公司并购了ASTAMedicaOncology(GER)公司,开启肿瘤学业务；CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION安道生®3肿瘤学家们的“阿司匹林”获得欧美的化合物专利WHO基本药物,中国的甲类医保目录60多年来供应全球120多个国家,符合全球120多个国家规定的生产过程和常规的监测;占全球90%的销量,是世界级的质量标准适应症恶性淋巴瘤乳腺癌白血病转移性或非转移性恶性实体瘤进展性自身免疫疾病CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION百特肿瘤药_德国制造比勒费尔德/德国：原料药的合成哈雷/德国：灌装,成品制备CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION现代化化学合成车间，BielefeldCONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION配药隔离器CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION德国哈雷Halle的灌装,成品制备质量控制-化学-微生物学配方开发废水工厂无菌生产细胞毒性药物技术和规模化生产技术无菌生产非细胞毒性和细胞毒性药物管理大楼技术服务CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION现代化的HAPI生产商严格的环境、职业健康安全管理体系(EHS)环境管理高度工业化的卫生标准广泛使用的分离技术严格隔离的高效化合物生产区可靠的废水处理系统（活性炭过滤器）可靠的废气处理系统（串联HEPA过滤器）足够的污水处理职业健康安全定期暴露监测程序定期健康监测程序员工资格审核CMR产品的专家人员经过良好训练的熟练工作人员Halle地点CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTIONHalle地点现代化HAPI生产商运用无菌隔离技术完全封闭的系统可以提供最高的产品质量和操作员安全性冻干过程液体灌装冻干过程粉末包装生产线溶液配制CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION疗效；准确的剂量和无菌；突出溶解性好人员必须避免接触产品。细胞毒性药物操作和应用时的关键考虑要素化疗药物外瓶污染的研究CMR（致癌致畸物）CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION为何您需要关注–已公布的风险遗传信息的改变月经不规律和不孕畸形和低体重有可能流产或勉强分娩员工尿检发现突变(Falck1979)接触化疗药物需严重关注11CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION生殖风险接触化疗药物是影响生殖的直接原因或有相关性接触化疗药物的人群和一般人群在以下几个方面有统计学显著差异:•少数流产•不孕•早产CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION化疗药物的职业接触KaiserPermanente健康研究中心研究了2976个药房中所有护士，其中7092例护士怀孕怀孕期间母亲接触=显著高风险•流产达40-50%•低体重增加17倍•先天畸形增加5倍Source:JournalofOccupational&EnvironmentalMedVol.41,8:632-638Hemminki研究了妊娠的头三个月经常处理化疗药物的护士•畸形风险显著增加•风险概率比：4.7(p=0.02)Source:HemminkiK,KyrronenP,LindbohmML.JEpidemiolCommunityHlth1985CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION什么人会有风险接触药物制备，用药和废物处理的员工临床医生药剂科护士清洁工……CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION接触途径皮肤接触直接接触药物接触被污染的表面吸入吸入受污染的空气食入手到口(饮食/饮水)CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTIONSource:EckelS.NOPS2009化疗药标记后的配制照片CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION6家癌症中心抗肿瘤药物的表面污染研究报告--加拿大（3）和美国（3）在六家不同中心环磷酰胺的污染情况（ng/cm2）•BSC为生物安全柜CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION6家癌症中心抗肿瘤药物的表面污染研究报告--加拿大（3）和美国（3）在六家不同中心环磷酰胺的污染情况（ng/cm2）•BSC为生物安全柜CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION细胞毒性药物的操作分析---以安道生为例安道生被120多个国家广泛使用的，因此被优先关注。潜在污染：药瓶的外部污染；药物准备；给药；患者排泄。需要对全部过程进行评价和优化。CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION小瓶灌装隔离技术的工艺发展水平具有规定气流的污染防护隔离装置；灌装操作过程中的小瓶污染防护；粉末缓冲剂再灌装过程中的真空；全在线清洗灌装机&压盖机；定量给料螺杆的最终反转；100％橡皮塞位置确认。优化工艺将外部污染降到最低。CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION灌装小瓶操作员和使用者的安全净化通过优化的洗涤工艺对灌装小瓶进行100％外部洗涤以得到最佳结果。CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION洗涤改良1.流速和机器速度的精确规定2.采用标记物“荧光素”的高效清洗3.清洗效率持续研究4.安装具有补充喷嘴的预洗区CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION持续改进安道生200mg和1g小瓶的外部污染中位值Torrado等人，2006年4纳克/瓶持续改进:下降了1000,000倍/30年第1代第2代改良的第2代第3代改良的第3代第4代精益生产1976/mg/瓶1997/500纳克/瓶1988/0.5mg/瓶1999/纳克/瓶2000/纳克/瓶2003/纳克/瓶2002/纳克/瓶CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION药品名称作者中位值最小值最大值顺铂1g(MeadJohnson)Harrisonetal.(2005)62N.D.480顺铂2gConnoretal.(2005)14562297029顺铂2gConnoretal.(2005)2505146435450顺铂2gConnoretal.(2005)22301438182顺铂2gConnoretal.(2005)26546844567顺铂2gConnoretal.(2005)589421298837顺铂2gConnoretal.(2005)341241391069819顺铂1gCrauste-Mancietetal.(2005)-N.D.N.D.安道生1gHedmeretal.(2005)194.8130安道生0.2gHedmeretal.(2005)134.924安道生1/0.2gTorradoetal.(2006)4.00.335.1安道生1gFavieretal.(2003)2.9**平均值安道生1gFavieretal.(2003)11.9*百特MeadJohnson安道生-外部污染最低CMR（致癌致畸物[纳克/瓶]）CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION第一版1981–只有几页第二版04/1982第三版09/1983第四版09/1985第五版04/1987第六版05/1989–70页第九版05/1999–94页第12版04/2005–321页第14版07/2009–400页第16版09/2011编辑了最常用的化疗方案总结了超过200,000篇文章和30,000篇摘要包含血液和实体肿瘤两个部分，共400多页，51个不同的肿瘤适应症成为肿瘤专家，大学，药监局等的实用参考手册，甚至被德国的海德堡肿瘤研究院图书馆收录《化疗方案手册》_30多年的经验CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION百特肿瘤–50多年在肿瘤科学资料上无与伦比的经验《化疗方案手册》《药物交互作用手册》《化疗药安全操作手册》体表面积尺病人关怀资料CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION百特肿瘤药：质量好－进口原研，无菌无杂质，确保产品高品质；疗效好－溶解性好，使用剂量准确，确保临床疗效；安全性高－瓶外污染最低，确保药剂科操作人员的安全。世界级的标准和品质保证CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION化疗方案－非霍奇金淋巴瘤用法举例安道生®(R-)CHOP,如：利妥昔单抗375mg/m²静脉注射第1天）环磷酰胺750mg/m²静脉注射第1天多柔比星50mg/m²静脉注射第1天长春新碱1.4mg/m²(max2mg)静脉注射第1天泼尼松100mg/d口服第1－5天G-CSF5ug/kg/d皮下第4－10天每2－3周一次，6－8个周期FC-R,如：利妥昔单抗375mg/m²静脉注射第1天）氟达拉滨25mg/m²静脉注射第1－3天环磷酰胺250mg/m²静脉注射第1－3天利妥昔单抗375mg/m²静脉注射第1天CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION化疗方案－慢性淋巴细胞性白血病（CLL）用法举例FC，如：氟达拉滨30mg/m²/d第1－5天口服环磷酰胺200mg/m²/d第1－5天口服每4周一次，6个周期安道生®FC-R如：氟达拉滨25mg/m²第1－3天静脉给药环磷酰胺250mg/m²第1－3天静脉给药利妥昔单抗375mg/m²第1天静脉给药CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION淋巴瘤(lymphoma)：起源于淋巴结和淋巴组织，其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫淋巴细胞恶变有关，是免疫系统的恶性肿瘤。•淋巴瘤有逐年增多的趋势，全世界有患者450万以上。•我国淋巴瘤的发病率男性明显多于女性，两性发病率均明显低于欧美及日本。•发生于各个年龄阶段，20-40岁多见。•城市发病率高于农村。疾病概论CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION霍奇金淋巴瘤R-S细胞的特征体积大小不一，以大为主，在20-60um形态极不规则，胞浆嗜双色性胞界不规则、胞质丰富，可是双核多核或多叶核，核膜厚、核仁大而明显，呈深红色，可达核的1/3，核呈双核性称为“镜形核”病理组织学检查发现R-S细胞是HL的特点。CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION霍奇金病组织学分型(1965年Rye会议)病理特点临床特点淋巴细胞为主型结节性浸润，主要为中小淋巴细胞，R-S细胞少见病变局限，预后较好结节硬化型以交织的胶原纤维，将浸润细胞分隔成明显结节，R-S细胞较大，呈腔隙型。淋巴细胞、浆细胞、中性及嗜酸性粒细胞多见年轻发病，诊断时多Ⅰ、Ⅱ期，预后相对好混合细胞型纤维化伴局限坏死，浸润细胞明显多形性，伴血管增生和纤维化。淋巴细胞、浆细胞、中性及嗜酸性粒细胞与较多的R－S细胞混合存在有播散倾向，预后相对较差淋巴细胞消减型主要为组织细胞浸润，弥漫性纤维化及坏死，R-S细胞数量不等．多形性多为老年，诊断时已Ⅲ、Ⅳ期，预后极差CONFIDENTIALNOTFORDISTRIBUTION非霍奇金淋巴瘤的国际工作分类(IWF)(1982年)低度恶性A小淋巴细胞型(可伴浆细胞样改变)B滤泡性小裂细胞型C滤泡性小裂细胞与大细胞混合型中度恶性D滤泡