卡培他滨消化道肿瘤用药策略

江苏恒瑞医药股份有限公司江毅强内容提要•卡培他滨作用机制•卡培他滨用于治疗胃癌•卡培他滨用于治疗肠癌卡培他滨——作用机制卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内在酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)发挥作用。卡培他滨肠道卡培他滨CE5’-DFCRCyD5’-DFUR肝脏5’-DFCR5’-DFURCyD胸腺磷酸化酶（TP）5-FU肿瘤组织5’-DFCR=5’-脱氧-5-氟胞苷5’-DFUR=5’-脱氧-5-氟脲苷CyD=胞苷脱氨酶CE=羧酸酯酶胃肠道粘膜和骨髓的5-FU浓度低肿瘤细胞内浓度高“三级酶反应”提高肿瘤细胞中浓度靶向性释放5-FU高效低毒TP酶在正常及肿瘤组织内活性分布TP酶的活性决定了卡培他滨的抗肿瘤活性KobachJSetal.,InvestNewDrugs1989;7:13-25艾滨生物等效性试验艾滨生物等效性试验研究方法：艾滨®片——生物等效性艾滨®与希罗达®的AUC0-∞、AUC0-t和Cmax在给药顺序、制剂间和周期间均无显著性差异Tmax在艾滨®与希罗达®之间无统计学差异。卡培他滨代谢药时曲线卡培他滨（艾滨®）卡培他滨（希罗达®）平均浓度（ng/ml）给药后时间（小时）5'-FU代谢药时曲线5'-FU（艾滨®）5'-FU（希罗达®）内容提要•卡培他滨作用机制•卡培他滨用于治疗胃癌•卡培他滨用于治疗肠癌卡培他滨用于治疗胃癌CLASSIC研究一项适用于中国人胃癌辅助化疗的方案---CapeOx方案META分析卡培他滨疗效优于5-FU的结果可切除的胃癌,II,IIIa或IIIb分期.先前未接受过放化疗1035例接受D2根治术CAPEOX卡培他滨:1000mg/m2bid,d1–15q3w奥沙利铂:130mg/m2d1q3w8周期术后观察CLASSIC研究随机化主要终点：3年DFS次要终点：OS及安全性研究设计：主要终点:3年DFS次要终点：OS及安全性Bang,etal.Lancet2012•研究共入组1035例病人，是迄今为止最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究•首个涵盖中国患者的胃癌辅助化疗国际多中心三期研究CAPEOX辅助化疗显著延长3年DFS和OS观察组(n=515)60%DFS1.00.00.20.40.60.8036912151821242730333639424548513年绝对差值:14.0%CAPEOX(n=520)74%HR=0.56(0.44–0.72)p0.00013年DFSTime（months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time(months)CAPEOX(n=520)83%HR=0.72(95%CI0.52–1.00)P=0.0493观察组(n=515)78%3年OSBangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.OS分类亚组风险比(95%置信区间)10.60.40.2n预期风险比所有所有II期疾病分期IIIA期IIIB期65≥65年龄(岁)1,0355153771457662690.580.550.570.570.620.48Bang,etal.Lancet2012CAPEOX使不同分期、淋巴结转移和不同年龄患者一致获益淋巴结转移N0N1N2CLASSIC研究：中国人群的疗效更优EventsHR95%CIP-valueCAPEOX17.3%0.40[0.16;1.03]0.0577Obs25.0%1.00.80.60.40.20.00612182430364248Time(months)DFSBang,etal.Lancet201259%59%81%74%0%25%50%75%100%中国人群总人群XELOX组单纯手术组CAPEOX组3年无疾病生存率CapeOx方案O130mg/M2D1O130mg/M2D22治疗间歇期第一周期第二周期days•卡培他滨:1000mg/m2bid,d1–15q3w•奥沙利铂:130mg/m2d1q3w•8周期D15X1000mg/m2X1000mg/m2D36持续8个周期卡培他滨用于治疗胃癌CLASSIC研究一项适用于中国人胃癌辅助化疗的方案---CapeOx方案META分析卡培他滨疗效优于5-FU的结果ML17032奠定XP在胃癌晚期一线治疗中的基石地位随机分组FP5-FU顺铂800mg/m280mg/m2i.v.d15q3wi.v.d1q3wn=156n=160主要研究目的:XP方案的无进展生存期（PFS）不劣于FP方案•KPS≥70%•18–75岁•晚期胃癌XP卡培他滨顺铂1000mg/m2bid80mg/m2p.o.d114q3wi.v.d1q3w晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床研究AnnalsofOncology2009;20666–673XP方案疗效非劣于FP方案XPFPP值RR46%32%0.020PFS5.6m5.0m0.001OS10.5m9.3m0.008ML17032研究显示：含卡培他滨方案PFS/OS非劣于含5-FU方案，且可显著改善RR。*:PP人群AnnalsofOncology2009;20666–673**CR,FP(n=156),3%CR,CAPE+DDP(n=160),2%PR,FP(n=156),29%PR,CAPE+DDP(n=160),44%CRPRORR=46%ORR=32%P=0.02客观缓解率两方案3/4级不良反应发生率相当耐受性良好XP(n=156),嗜中性粒细胞减少症,16XP(n=156),白细胞减少症,3XP(n=156),恶心,2XP(n=156),呕吐,7XP(n=156),腹泻,5XP(n=156),口腔粘膜炎,2XP(n=156),手足综合症,4FP(n=155),嗜中性粒细胞减少症,19FP(n=155),白细胞减少症,4FP(n=155),恶心,3FP(n=155),呕吐,8FP(n=155),腹泻,5FP(n=155),口腔粘膜炎,6FP(n=155),手足综合症,03/4级不良反应发生率（%）XP(n=156)FP(n=155)AnnalsofOncology2009;20666–673REAL-2奠定EOX为三药联合的优选方案随机分组E表阿霉素C顺铂X卡培他滨E表阿霉素O奥沙利铂X卡培他滨E表阿霉素C顺铂F氟尿嘧啶E表阿霉素O奥沙利铂F氟尿嘧啶•PS=0-2•18--83岁•晚期胃癌或胃食管结合部癌主要研究目的:总生存期晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床试验n=263n=250n=244n=245NEnglJMed2008;358:36-46EOX组的总生存显著高于其他组REAL-2研究结果显示：EOX总生存期最长，为11.2个月，因而NCCN/ESMO将ECF及其改良方案(ECX，EOX，EOF)作为一类推荐ECF（n=263）ECX（n=250）EOF（n=245）EOX（n=244）RR40.7%46.4%42.4%47.9%PFS6.2m6.7m6.5m7.0mOS9.9m9.9m9.3m11.2m*:ITT人群NEnglJMed2008;358:36-46**卡培他滨为基础的联合方案耐受性良好3/4级不良反应发生率%ECF(n=234)ECX(n=234)EOF(n=225)EOX(n=227)白细胞减少口腔粘膜炎腹泻粒缺发热贫血恶心呕吐外周神经毒性***:P0.05**:P0.01**********NEnglJMed2008;358:36-46卡培他滨是目前被证实优效于5-FU的氟尿嘧啶药物OkinesAF,etal.AnnOncol.2009.卡培他滨更好风险比5-FU更好PS0-1PS2Age60Age≥60局部进展期组转移组总体疗效0.500.600.700.800.901.001.101.201.301.400.40接受卡培他滨为基础化疗方案的胃癌患者，OS优于接受5-FU为基础化疗方案者，总体死亡风险下降13％各类患者接受卡培他滨为基础的方案较5-FU为基础的方案均具有生存优势一项基于ML17032和Real2研究的Meta分析卡培他滨可替换静脉输注5FU**:除非明确标示外结论•卡培他滨辅助化疗是胃癌治疗新标准•卡培他滨可代替5-FU•卡培他滨治疗更安全•艾滨®与希罗达具有生物等效性内容提要•卡培他滨作用机制•卡培他滨用于治疗胃癌•卡培他滨用于治疗肠癌卡培他滨/5-Fu是晚期肠癌联合化疗的基础卡培他滨/5-Fu伊利替康靶向药物奥沙利铂•CAPEOX/FOLFOX±靶向药物•卡培他滨/5-Fu/Lv±靶向药物•FOLFIRI±靶向药物•FOLFOXIRI初始为两组开放性研究(n=1000)贝伐单抗的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为2x2安慰剂对照设计(n=1400)招募患者2003年6月–2004年5月CAPEOX+安慰剂n=350FOLFOX4+安慰剂n=351CAPEOX+贝伐单抗n=350FOLFOX4+贝伐单抗n=349CAPEOXn=317FOLFOX4n=317招募患者2004年2月–2005年2月CassidyJ,ClarkeS,Dı´az-RubioE,etal.RandomizedPhaseⅢStudyofCapecitabinePlusOxaliplatinComparedWithFluorouracil/FolinicAcidPlusOxaliplatinAsFirst-LineTherapyforMetastaticColorectalCancer[J].JournalofClinicalOncology,2008,12(26):2006-12.治疗时间至少持续48周或直至疾病进展主要研究终点：PFS次要研究终点：OS，ORRNO16966研究：CAPEOX作为转移性结直肠癌一线治疗疗效确切，不良反应更少NO16966研究：CAPEOX方案总体疗效与FOLFOX相当，不良反应更少。1.CassidyJ,ClarkeS,Dı´az-RubioE,etal.RandomizedphaseIIIstudyofcapecitabineplusoxaliplatincomparedwithfluorouracil/folinicacidplusoxaliplatinasfirst-linetherapyformetastaticcolorectalcancer.JClinOncol.2008:26(12):2006-2012.2.CassidyJ,ClarkeS,Dı´az-RubioE,etal.XELOXvsFOLFOX-4asfirst-linetherapyformetastaticcolorectalcancer:NO16966updatedresult.BritishJournalofCancer(2011)105,58-64OSCAPEOX组FOLFOX组所有人群：±安慰剂/±贝伐19.819.5+贝伐组21.621.0±安慰剂组19.018.9单纯化疗组18.817.7HR=0.95CAPEOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于5-FU/LVML16987研究：CAPEOX作为转移性结直肠癌一线治疗生活质量更好ML16987研究是一项Ⅲ期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入306名晚期结直肠癌患者，随机分成CAPEOX组和FOLFOX组•CAPEOX组在第1，3，6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷•FOLFOX组在第1，4，8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷•治疗持续24周（CAPEOX8周期，FOLFOX12周期）或直至疾病进展Conroyetal,Quality-of-lifefindingsfromarandomisedphase-IIIstudyofXELOXvsFOLFOX-6inmetastaticcolorectalcancer;BritishJournalofCancer(2010)102,59–67p0.001P=0.009化疗方便