卵巢癌的现状和问题(曹泽毅教授)

ZeyiCaoM.D卵巢癌的治疗现状和问题中华妇科肿瘤学分会中华妇科肿瘤学分会疑难病会诊中心中国宫颈癌防治工程清华大学第二附属医院妇产中心北京王府医院曹泽毅[e-mail]13801081287ZeyiCaoM.D•卵巢癌为妇女第5死亡原因，妇科肿瘤第一死亡原因，美国2007年发病21650/年15520/年死亡。•治愈率长期徘徊改善不大，5年率增加：1970年36%~2002年45%（FIGO）•无可应用的早期筛查方法，就诊时仅25%为I或II期，﹥75%III~IV期ZeyiCaoM.D世界范围统计资料癌新发死亡宫颈470,000230,00049%卵巢190,000114,00060%内膜188,00045,00020%ZeyiCaoM.D我国卵巢癌患病率•北京、上海、广州、沈阳等地七省、市调查43,563妇科恶性肿瘤,卵巢癌为第三位•卵巢癌占2.4%~5.6%范嫏娣1984ZeyiCaoM.D美国2008女性生殖系统肿瘤估计新发病例估计死亡病例总数：78,49028,49036%宫颈癌：11,0703,87035%内膜癌：40,1007,47018%卵巢癌：21,65015,52070%外阴癌：3,46087024%阴道等：2,21076034%ZeyiCaoM.D我国卵巢癌研究的现状•基础研究很少•创新性不足，原创成果少，多为追踪性，简单重复•临床研究很少新意•循证医学中的高级别证据很少•我国与国外先进国家存在较大差距ZeyiCaoM.D卵巢癌现状•无成熟的早期诊断方法；美国集中研究早期基因诊断•确诊时约75%已III-IV期,治疗后70%将复发；•治疗方法：手术病理分期手术、再手术分期手术，肿瘤细胞减灭术、术后化疗（紫杉醇+卡铂）•主要问题：化疗耐药的预防和处理，保留功能中、晚期的治疗，复发的诊断和治疗ZeyiCaoM.DHE4人附睾分泌蛋白4HumanEpididymisSecretoryProtein4,•1991年由Kirchhoff等从人的附睾中克隆出cDNA。•与CA125相比敏感性和特异性更高•HE4与CA125联合进行卵巢癌筛查，可以使诊断卵巢癌的敏感度和特异度提高ZeyiCaoM.D•CA125或HE4联合应用与临床一致性较高，为83.8%(67/80)。•CA125不符时,HE4符合率23.5%(4/17).；HE4不符时CA125符合率31.6%(6/19).•联合CA125orHE4临床符合率83.8%(67/80).ZeyiCaoM.D卵巢癌的治疗现状•主要治疗方法为手术+化疗（铂+泰）也可新辅助化疗后手术•早期癌同样处理（少数除外）•.手术是第一选择，主要手术治疗，手术后连续化疗，首次外科治疗极其重要ZeyiCaoM.D卵巢生殖细胞肿瘤•曾经高度恶性，多为年轻女性，虽然细胞减灭手术，死亡率高•现在发现化疗高度敏感，不管临床期别，可以细胞减灭术，但保留生育功能•注意混合型生殖细胞肿瘤，仍然高死亡率ZeyiCaoM.D卵巢交界性肿瘤•关键是病理医生的诊断准确性•有无侵润、种植，决定是否化疗•手术切除为主，可反复手术切除，效果好•可保留功能ZeyiCaoM.D卵巢转移瘤Krukenberg肿瘤•重视检查消化道肿瘤和乳腺癌患者的卵巢•手术为主，同时原发灶手术切除•然后化疗ZeyiCaoM.D卵巢癌手术目的•手术包括：•1.取得组织学病理确诊证实•2.估计肿瘤侵犯程度和范围，确定期别•3.最大限度，尽力全部切除肿瘤是成功治疗的关键。•4.残留癌要求的最大直径﹥1cm，与生存率有关，如可能所有可见肿瘤必须切除。ZeyiCaoM.D•5.诊断排除：腹膜来源、宫内膜、输卵管、消化道（krukenberg）•6.手术应有有经验的妇瘤医师操作，因为要达到满意切除，取决于医生在手术中的经验和彻底大胆手术•7.如果估计首次手术不可能理想或条件不能行彻底的外科手术，先化疗后再做第二次减灭术还可有效，但生存率不如首次满意的好ZeyiCaoM.D卵巢癌的手术要求•1.手术病理分期•2.细胞减灭术要求越来越高2cm→1cm→﹥1cm•3.探查并彻底清除盆腹腔病灶上腹腔、肝脾区，膈肌下病灶,肝脏，胰脏切除•4.涉及肠道、泌尿系的切除吻合再造。•5.淋巴结清扫盆腔—腹主动脉旁—肾血管•一位有经验的妇科肿瘤医生手术和非妇瘤医生和一般医生手术生存期有明显差别ZeyiCaoM.D卵巢癌不需/不能做细胞减灭手术•1.卵巢完整，Ia期•2.身体太弱不宜手术•3.肿瘤太大不能切除，取活检先做新辅助化疗，如果化疗反应好，可尽快手术。ZeyiCaoM.D细胞减灭术的有利之处•1.消灭减小肿瘤癌灶，减少抗药癌珠•2.减轻症状，提高生活质量•3.去除免疫抑制，恢复免疫力•满意减灭术最好﹥1cm，估计不易准确，术后与术中的区别•减灭术包括肠、脾、肝、胰或隔下非常广泛，•必须由妇瘤医生队伍，有经验医师能对高达75%的病人做到满意切除。ZeyiCaoM.D•手术满意，必要时切除受累乙状结肠、直肠，但可能术后并发症。•如其他部位有残留病灶，切除肠道就无价值•除非有肠梗阻，否则只能姑息性手术。•肝转移的肝部分切除可提高生存率1倍，但太广泛转移不能做。ZeyiCaoM.D不能达到满意切除的情况•1.腹腔外或腹腔后肿瘤或巨大肿瘤•2.膈腹膜面转移，现在已能切除•3.肠转移•4.肝、胰转移•5.腹水•6.大血管周围固定的淋巴•7.全身状况差ZeyiCaoM.D治疗过程中重视保护免疫功能•手术治疗的不足和过度治疗•手术治疗的彻底性和安全性结合，尽可能减少损伤、出血•在免疫功能低下的情况，任何治疗效果都很差，或者更促使恶化•受过培训的妇科肿瘤医生的重要性ZeyiCaoM.D•手术前要预测做到满意减灭术很难•1.标记物：CA125不太准确,HE4?•2.影像：CT、MRI、PET可能有帮助•3.诊断性腹腔镜ZeyiCaoM.D术前、后化疗•以铂为基础的联合用药，3-6疗程。•PAC被认为是第一方案，PC，PT•阿霉素的心脏毒性作用，隐匿性脂质体阿霉素－靶向抗肿瘤•可以腹腔化疗、新辅助化疗、先期化疗、大剂量化疗、药物敏感选择。ZeyiCaoM.D卵巢癌手术后需化疗•Ia~Ib分化差•卵巢表面（+）或破裂•腹水（+）•II期以上•I期无上述不良因素，可不化疗﹤10%复发ZeyiCaoM.D卵巢癌的治疗效果•1.上皮性卵巢癌总的生存率35-45-50%•2.生殖细胞性：手术+化疗生存率90%以上可保留生育功能•3.性索间质：相同•4.交界性：两种看法，总的预后好ZeyiCaoM.D•5.仍然复发、未控多，取决于第一次铂化疗反应•6.复发：敏感、耐药、顽固性、难治、困难，绝大多数无治治愈希望，仅短期生存•7.复发后治疗：手术、化疗、肠梗阻处理•8.新治疗方法：靶向、基因、抗体ZeyiCaoM.D•10.如何预防复发？如何早期发现复发？•11.CA125，HE4在早期发现复发中的作用？•12.2ndlook的应用和看法•13.可否预防,结婚妊娠哺乳,口服避孕药•15.高危患者卵巢预防切除？•16.卵巢癌治疗后可否激素替代治疗？ZeyiCaoM.D卵巢癌的复发•卵巢上皮性癌各期在初治后总复发率62%•复发性卵巢癌是否选二线药主要看对一线药的反应•确定复发癌为铂敏感或抗药性病例ZeyiCaoM.D复发的可能因素和预后•临床期别和残留•（低危）I10%复发•（高危）I-II：20%复发•III—IV残留﹥2cm：60%-70%•残留﹤2cm：80%-85%ZeyiCaoM.D•72例复发43%1/3曾有CR（14%）•间隔5-12月再次有效27%CR5%•间隔13-24月再次有效33%CR11%•间隔大于24月再次有效59%CR22%•用药Tax或CAP效果45%55%•CAP稍好于Tax:缓解16：9月生存35：26月ZeyiCaoM.D如何确定铂敏感或抗药性病例•铂敏感性：•对初次铂剂有效，且无病期﹥6月•“敏感性病人”可用铂有很高的反应效果•有效期长短是最重要预测因素ZeyiCaoM.D•抗药型：•铂治疗时发展，治疗后6月内复发。•耐药型只能用不交叉耐药的药物•预测复发依靠临床和CA125HE4（可早期发现）•复发者不可能治愈，目的是姑息性，能长期缓解极少，必须让病人和家属了解ZeyiCaoM.D大剂量化疗＋干细胞治疗•大剂量化疗＋干细胞：•11％死于100天内，7.4%死于合并症，其余的铂敏感•无透明细胞的２年无瘤12%，生存率35%。•另一组，常规三疗程和一疗程大剂量＋干细胞，二者无瘤期和生存率无区别•复发卵巢癌的治疗目的保守治疗，大剂量化疗的毒性是不可能接受的•不能证明大剂量化疗＋干细胞治疗优于标准化疗•不能将该方法常规用于任何EOC期别ZeyiCaoM.DCA125升高是否立即治疗？•有症状复发立即姑息化疗（二线）•无症状复发（CA125升高）是否立即有争议•至少是铂敏感，小复发灶才应用•因为总的是姑息治疗，不提高生存率•“前瞻无症状”立即化疗者比有症状即开始，5年生存率无区别，前者要影响生活质量（1442例）。ZeyiCaoM.D结论•复发者只凭CA125不能依据治疗，甚至病人感到不安也不要用，最好还是有症状出现才给以二线化疗。•CA125＋HE4？ZeyiCaoM.D卵巢癌预后•年龄：﹥40岁5年率65%﹤40岁20%•其他预后差的：透明粘液癌低分化首次手术切除术技术差没有铂类药物最初治疗2cm残留或腹水（+）ZeyiCaoM.D存在问题•1.早期诊断•2.筛查方法：CA125和B超、•3.新的标记物HE4+CA125更好•4.如何选择一线化疗药物？敏感性？•5.保留功能•6.耐药的避免和处理•7.妊娠期卵巢癌的处理•8.扩大手术+化疗对机体免疫力的损害•9.晚期、复发癌的处理ZeyiCaoM.D复发卵巢癌的化疗•铂敏感者（间隔﹥6月）复发建议铂卡+T或卡铂+脂阿霉素或卡+吉西他滨。•对复发铂耐药者，建议用单药不用联合药ZeyiCaoM.D关于2ndLOOK•2ndLOOK无益于提高生存率。•二探已不再用，阴性也有50%复发•可用PET-CTZeyiCaoM.D新辅助化疗后手术•新辅助化疗后手术有益，以铂为基础联合化疗，腹腔化疗有效ZeyiCaoM.D卵巢癌的激素替代疗法•术后如果用雌、孕激素并不增复发或死亡的危险ZeyiCaoM.D妊娠合并卵巢癌•妊娠合并卵巢癌0.01%妊娠癌第5位平均33岁•I59%II5%III26%IV10%•诊断：无特殊，包块急性腹痛•B超：MRI、CT、CA125、AFP、CEA、hcG•手术指证：第二段产期，﹥10cm，囊实相间B超高度怀疑恶性ZeyiCaoM.D妊娠合并卵巢癌•最好在第二期手术，发育完整、减少药物畸形，黄体胎盘形成，此期手术流产少，所有功能性囊肿已不存在。•妊娠4周内化疗无影响，4~12周时可影响特别代谢类药物，特别是联合用药，3月以后对胎儿影响↓•多数妊娠包块为良性，如发现异常AFP↑，可能为生殖细胞肿瘤，外科探查必要，在二期﹥10cm，囊实性（B超）要病理确定要考虑妇婴危险，家属意见。•除非近期分娩，应立即化疗，但等到其二期开始最好单药铂剂。ZeyiCaoM.D妊娠合并卵巢癌•除非近期分娩，应立即化疗，但等到其二期开始最好单药铂剂。•不要在即将分娩前三周化疗，分娩后可联合PT疗程也可腹腔化疗。ZeyiCaoM.D卵巢癌的生物治疗•研究结果发现(VEGF)在上皮性卵巢癌中表达与不良预后相关。•血管内皮生长因子VEGF-Trap治疗铂类耐药的复发性卵巢上皮癌,11%获得部分缓解ZeyiCaoM.D生物治疗与化疗联合治疗耐药性卵巢癌•多聚ADP（腺苷酸二磷酸）核糖聚合酶（polyADPribosepolymerase,PARP）抑制剂Olaparib（AZD2281）治疗BRCA基因缺陷卵巢癌的Ⅱ期临床研究•血管靶向药物BIBF1120作为复发性卵巢癌维持治疗的Ⅱ期随机对照临床研究•COMBRETASTATIN磷酸二钠盐（CA4P）协同TC方案治疗铂类耐药卵巢癌的Ⅱ期临床研究•现在尚