人卫版药剂学第七版第十一章固体制剂.

第十一章固体制剂-1SolidPreparations散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣知识目标：★掌握Noyes-Whitney方程；散剂、颗粒剂和片剂的概念、制备工艺流程；药物粉碎、制粒等单元操作的方法、设备及注意事项。★熟悉固体剂型的制备工艺和体内吸收路径；散剂、颗粒剂和片剂的特点、粒度要求、质量要求。★了解散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等具有的共同特点及其在制备、储存中可能出现的问题及相应的解决措施。能力目标：能制备散剂、颗粒剂、片剂，并能分析、解决制备过程中可能出现的问题；能正确操作压片机、溶出仪、崩解仪等设备；具有分析典型处方的能力。概述Solidpreparations：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂•稳定性好，生产成本相对低；•制备过程具有相同的单元；•大多为胃肠道给药，具有溶出、吸收过程。药物粉碎过筛混合造粒压片颗粒剂散剂片剂胶囊剂☺固体剂型的制备工艺流程图固体制剂的体内吸收途径口服给药崩解溶解血液循环+--溶液剂++-混悬剂++-散剂++-颗粒剂+++胶囊剂+++片剂吸收溶解过程崩解或分散剂型快生物膜知识扩展——如果一个药物的首过效应较显著，口服给药较适宜制备成哪种剂型？k1k2k3Noyes-Whitney方程dC/dt=KS(CS-C)K=D/VδK-溶出速度常数S-溶出界面积D-药物的扩散系数CS-药物的溶解度δ-扩散边界层厚C-溶液主体中药物的浓度V-溶出介质的量改善药物溶出速度的措施：粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。粉碎，崩解↑S加强搅拌↑K提高温度，改变晶型，制成固体分散物↑Cs本节小结★•固体制剂的特点•固体剂型的制备工艺•体内吸收过程•Noyes-Whitney方程药物粉碎过筛混合造粒压片颗粒剂散剂片剂胶囊剂☺固体剂型的制备工艺流程图固体制剂的单元操作掌握药物粉碎的意义、制粒的概念、方法及特点；熟悉常用粉碎机；混合机制；制粒单元操作的方法、设备及注意事项；了解粉碎机制；制粒机制；筛分、混合与捏合、固体的干燥单元操作的方法、设备及注意事项。固体制剂的单元操作目的粉碎后药物的细度用粉碎度表示增加药物的有效面积来提高生物利用度；提高固体药物的分散程度；改善不同药物粉末混合的均匀性；利于从天然药物中提取有效成分。1.粉碎crushingn=D1/D2D1粉碎前的粒度D2粉碎后的粒度一、粉碎与筛分机械能表面能常用的外加力有：冲击力(impact)、压缩力(compress)、剪切力(cutting)、弯曲力(bending)、研磨力(rubbing)2.粉碎机制•Rittinger学说（1867年）•Kick学说（1885年）•Bond学说（1952年）功指数（workindex）——将无穷大的粒子（D1=∞）粉碎成D2=100μm时所需的能量。3.粉碎的能量消耗（了解）（１）研钵类型适用对象研磨方法用于小剂量药物的粉碎或实验室小规模散剂的制备。杵棒从乳钵中心为起点，按螺旋方式逐渐向外旋转，达到最外层后再由外向内反转至中心，如此反复。4.粉碎设备瓷制玻璃制金属制玛瑙制最常用（２）球磨机（ballmill）球磨机粉碎的影响因素圆筒的转速——临界转速的0.5-0.8倍球体大小与密度——球体的直径小、密度大球与物料的装量——50%-60%特点：密闭操作，贵重药物、毒剧药物、易氧化、易吸湿的药物、无菌粉碎，耗时长、效率低。球磨机（转速示意图）(动画)（a）转速太慢（b）转速适当（c）转速太快（３）冲击式粉碎机（impactcrusher）对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，因此具有“万能粉碎机”之称。锤击式粉碎机圆盘锤头衬板筛板加料器加料口抖动装置环状筛板入料口钢齿出粉口冲击柱式粉碎机（４）流能磨（fluid-energymills,气流粉碎机jetmill）分级器产品出口加料斗粉碎室空气喷嘴轮胎形流能磨（动画）气流粉碎机的粉碎有以下特点：产生冷却效应，适用于热敏性物料和低熔点物料；适合粒度要求为3μm～20μm超微粉碎；可适用于无菌粉末的粉碎；粉碎费用高粉碎机类型粉碎作用力粉碎后粒度(μm)适应物料球磨机磨碎、冲击20~200可研磨性材料滚压机压缩、剪切20~200软性粉体冲击式粉碎机冲击4~325大部分医药品胶体磨磨碎20~200软性纤维状气流粉碎机撞击、研磨3~20中硬度物质各种粉碎机的性能比较借助网孔大小将不同粒度的物料按粒度大小进行分离的操作。5.筛分sieving粒径均匀一致的粉末提高混合的均匀性除去药材的杂质药筛的种类编织筛冲眼筛药筛的标准中国国家标准以网孔尺寸为基本尺寸，以筛孔内径大小表示（μm）；工业用筛常用“目”表示，是一英寸（25.4mm）长度上所含筛孔数目的多少。6.筛分设备《中国药典》2015版标准筛规格筛号筛孔内径（平均值）μm目号一号筛2000±7010二号筛850±2924三号筛355±1350四号筛250±9.965五号筛180±7.680六号筛150±6.6100七号筛125±5.8120八号筛90±4.6150九号筛75±4.1200《中国药典》2015年版规定粉末等级标准等级分等标准最粗粉能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20％的粉末粗粉能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40％的粉末中粉能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60％的粉末细粉能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95％的粉末最细粉能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95％的粉末极细粉能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95％的粉末口服散剂儿童用及局部用散剂眼用散剂筛分装置：靠震动将细粉流过筛孔。☆振荡筛分仪☆旋振筛混合mixing把两种以上组分的物料相互掺和而达到均匀状态的操作。使处方中各成分含量均一，以保证用药剂量准确、安全有效，保证制剂产品中各成分的均匀分布。混合度（degreeofmixing）——物料混合均匀程度的指标。大小介于0~1之间。二、混合与捏合混合度（degreeofmixing）——物料混合均匀程度的指标。大小介于0~1之间。混合机理对流混合剪切混合扩散混合搅拌混合混合方法研磨混合过筛混合对流(convectivemixing)——通过粒子群的较大位移而产生的总体混合，机械搅拌。剪切(shearmixing)——粒子群的团聚状态破裂而产生的局部混合。扩散(diffusivemixing)——粒子在相邻界面上相互交换位置而产生的局部混合。容器旋转型混合机容器固定型混合机V型混合机三维运动混合机圆筒型混合机槽型混合机混合设备螺旋锥型混合机V型混合机V型混合筒旋转轴三维运动混合机主动轴从动轴万向节锥形圆筒（外形图）（结构图）固定轴混合槽搅拌桨槽型混合机双螺旋锥型混合机减速器转臂锥形筒体加料口螺旋杆部件出料口捏合kneading在固体粉末中加入少量液体（或粘合剂）混匀，制备成具有一定塑性的物料的操作，亦称“制软材”。使粉末具有粘性，易于制粒；防止各种成分的分离，保证均匀混合的状态；粘合剂均匀分布在颗粒表面，改善物料的压缩成形性。手握成团，轻压即散。将粉末、块状、熔融液、水溶液等状态的物料经过加工，制成具有一定形状与大小的颗粒状物的操作。改善粉末的流动性；防止各混合成分的离析；防止粉尘飞扬及器壁上的粘附；调整堆密度，改善溶解性能；改善片剂生产中压力的均匀传递等。三、制粒•湿法制粒--加入液体黏合剂•干法制粒--干黏合剂•喷雾干燥、液相中晶析制粒湿法制粒技术（wetgranulation）原、辅料的处理粉碎细度：通过80～100目筛（尤其是毒性药物、有色药物）过筛制颗粒制软材：原、辅料混合→润湿剂/粘合剂→混匀“握之成团，触之即散”制湿颗粒：软材→筛网小量生产：手工大量生产：颗粒机制粒生产中湿法制粒的设备：刮刀模滚压轮颗粒环模式辊压挤压制粒机挤压制粒方法与设备颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节，可制得粒径范围在0.3~30mm左右，粒子为柱状，粒度分布较窄；软材的松软程度可用不同粘合剂及其加入的量调节以适应需要；制粒过程中经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产；制备小粒径颗粒时筛网的寿命短等。转动制粒方法与设备粒度分布较宽，在使用中受到一定限制，多用于药丸的生产，可制备2~3mm以上大小的药丸。高速搅拌制粒方法与设备颗粒的粒度由外部破坏力与颗粒内部团聚力决定；应用范围广泛，胶囊、片剂；在一个容器中进行混合、捏合、制粒过程，工序少、操作简单、快速。流化床制粒方法与设备当物料粉末在容器内自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态时，液体粘合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。特点：在一台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，简化工艺，节省时间、劳动强度低。制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成形性好。动画——流化床制粒示意图复合型制粒方法与设备将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成颗粒的方法。•压片法（tabletingmethod）•滚压法（rollercompactionmethod）干法制粒技术（drygranulation）适用于热敏性物料、遇水易分解的药物。优点：方法简单，省时省力。应注意晶型转变及活性降低等问题，干黏合剂MC。主药辅料粉碎过筛混合压块粉碎整粒颗粒剂干法制粒工艺流程图喷雾制粒方法与设备其他制粒法可由液体直接得到粉末固体颗粒；热风温度高，雾滴比表面积大，干燥速度非常快，受热时间极短，适合于热敏性物料的处理；粒度范围在30~数百微米，堆密度在200~600kg/m的中空球状粒子较多，具有良好的溶解性、分散性和流动性。3液相中晶析制粒法使药物在液相中析出结晶的同时借液体架桥剂和搅拌的作用聚结成球形颗粒的方法。（１）湿式球晶制粒法（２）乳化溶剂扩散法制粒机制（了解）•范德华力、静电力和磁力——＜50μm•界面张力和毛细管力--与液体充填量有关•附着力和黏着力--淀粉糊•固体桥--黏合剂、可溶性成分干燥•机械镶嵌四、固体的干燥（了解）利用热能使物料中的湿分(水分或其它溶剂)气化，并利用气流或真空带走气化的湿分，从而获得干燥产品的操作。1、干燥原理①PwP，进行干燥；②Pw=P，干燥即行停止；③PwP，吸湿。Pw为湿物料表面的水蒸气分压；P为空气中水蒸气分压；tw为物料表面温度；δ为物料表面气膜的厚度。空气的常用性质：当空气湿度达饱和时，t=tw；当空气湿度未饱和时，ttw；空气的湿度越小，t和tw的差值越大。(1)干球温度与湿球温度干球温度(drybulbtemperature)t湿球温度(wetbulbtemperature)tw(2)湿度和相对湿度空气湿度(humidity,H)——单位质量干空气带有的水蒸气的质量（kg水蒸气/kg干空气）。H=0.622p/(P-p)P——湿空气的总压，Pa；p——水蒸气分压；0.622——水分子量18与空气分子量29之比。相对湿度(relativehumidity，RH)——在一定总压及温度下，湿空气中水蒸气分压p与饱和空气中水蒸气分压ps之比的百分数，常用RH%表示。RH%=p/ps×100%饱和空气的RH=100%；未饱和空气的RH100%；绝干空气的RH=0%；空气的相对湿度直接反映空气中湿度的饱和程度。平衡水分(equilibriumwater)——在一定空气条件下，物料表面产生的水蒸气压等于该空气中水蒸气分压，此时物料所含水分为平衡水分。自由水分(freewater)——物料所含的水分中多于平衡水分的部分，或称游离水分。物料中水分的性质:(1)平衡水分与自由水分结合水分(boundwater)——以物理化学方式结合的水分，数字上等于RH=100%时物料的平衡水分。非结合水分(nonboundwater)——以机械方式结合的水分。(2)结合水分与非结合水分干燥设备厢式干燥器厢式干燥器多采用废气循环法和中间加热法。厢式干燥器设备简单，适应性强，应用于生产量少