中药药剂教案

第六讲灭菌制剂和无菌制剂(P228-294)本章学习要求：1.了解注射剂的发展概况；热原的组成及检查方法；注射用油；注射剂的附加剂；注射剂吸收途径；输液剂与血浆代用品；滴眼剂。2.掌握热原的污染途径；注射用水的种类、应用及其制备方法；注射容器；粉针剂、混悬型注射剂及乳浊型注射剂。3.解决中药注射剂的质量问题。4.重点掌握注射剂的特点与分类；注射剂的质量要求；热原的性质及除去热原的方法；中药注射剂原液的制备：提取与纯化、除去药液中杂质的方法；注射剂的配液、滤过、灌封、灭菌、质检。教学内容第一节概述第二节热原第三节注射剂的溶剂第四节注射剂的附加剂第五节注射剂的制备第六节中药注射剂的质量控制第七节输液剂与血浆代用液第八节粉针剂与其他注射剂第九节眼用溶液剂第一节概述一、注射剂的含义与特点定义：是指药物制成的供注入体内的灭菌溶液乳浊液和混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。特点：1、药效迅速，作用可靠2、适用于不宜口服给药的药物3、适用于病情严重或不能口服给药的病人4、可使某些药物发挥定位定向的局部作用5、注射给药不方便，且产生疼痛。6、制剂要求严格，生产过程复杂，费用高，需要有特殊的给药器械(注射器等)。二、注射剂的分类1、溶液型注射剂：水或非水溶液2、混悬液型注射剂：99%以上微粒2um3、乳浊液型注射剂：粒径1~10um，静注者1um左右4、固体粉末型注射剂：无菌粉针、冻干粉针三、注射剂的给药途径1、皮下注射(taneousroute，SC)注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，适用于剂量为2ml以内，而没有刺激性的注射剂，比口服给药吸收快而完全。注射后5-15分钟即生效。2、皮内注射(intradermalroute，ID)注射于表皮与真皮之间，一次剂量为0.2ml以内，常用于过敏试验或疾病诊断。3、肌肉注射(intramuscularroute，IM)注射于肌肉组织中，药量在5ml以内。由于肌肉血管丰富，药物的吸收比皮下更迅速完全。4、静脉注射(intravenousroute，IV)或静脉滴注对注射用药物要求澄明，无浑浊、沉淀，无异物和致热原。油溶液和混悬液或乳浊液会引起毛血细管栓塞，一般不宜采用静脉给药，但粒径1m的乳浊液可静脉给药。凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药液，均不宜静脉给药。为了使药液在血液中维持较长时间或不断补充大量液体，可采用静脉滴注法。5、脊椎腔注射(vertebracavalroute)注射于脊椎蛛网膜下腔内，药量在10ml以内。由于神经组织比较敏感，且脊椎液缓冲容量小、循环慢，对注射药液要求必须等渗，pH5.0-8.0，注射要缓慢。6、动脉内注射(intra-arterialroute)注入靶区动脉末端，如诊断动脉造影剂、肝动脉栓塞剂。7、其他：此外还有心内注射、穴位注射、鞘内注射、滑膜腔内注射和关节腔内注射(封闭针)。四、注射剂的质量要求1、无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。2、无热原：鲎试剂法和家兔法。3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。4、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。5、渗透压：输液要求等渗、等张性。6、pH:4-9。7、稳定性：具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效。8、降压物质：符合规定，确保用药安全，如复方氨基酸注射液。在注射液生产过程中常常遇到的问题是澄明度、化学稳定性、无菌及热原等问题。五、中药注射剂的发展概况第二节热原（pyrogens）一、热原的含义与组成含义：指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质，是微生物产生的代谢产物。多数细菌、许多霉菌甚至病毒都能产生热原，致热能力最强的是革兰阴性杆菌所产生的热原。内毒素是产生热原的最主要致热物质。内毒素由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的致热活性，一般脂多糖的分子量越大其致热作用越强。分子量一般为1106左右。含有热原的注射剂，特别是输液注入人体后，大约半小时后，就会使人体产生发冷、寒战、体温升高、身痛、发汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃左右，严重者会出现昏迷、虚脱，甚至危及生命，临床上称上述现象为“热原反应”。二、热原的基本性质(1)水溶性：能溶于水。(2)耐热性：60℃，1h不受影响，100℃也不分解，但在250℃，30-45min；200℃，60min；或180℃，3-4h可使热原彻底破坏。在通常注射剂的热压灭菌中热原不易被破坏。(3)滤过性：热原体积小，约1-5nm，一般滤器均可通过，即使微孔滤膜，也不能截留，但可被活性碳吸附。(4)不挥发性：本身不挥发，但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水。(5)其他：能被强酸强碱破坏，也能被强氧化剂，如高锰酸钾或过氧化氢等破坏，超声波及某些表面活性剂如去氧胆酸钠也能使之破坏。三、注射剂污染热原的途径(1)注射用水：是热原污染的主要来源；(2)原辅料；(3)容器、用具、管道与设备等；(4)制备过程与生产环境；(5)输液器具。四、除去注射剂中热原的方法(1)高温法；250℃，30min以上。(2)酸碱法；重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。(3)吸附法：活性碳用量0.05-0.5%(w/v)。(4)离子交换；10%的#301弱碱性阴离子交换树脂和8%#122弱酸性阳离子交换树脂，除去丙球注射液中热原。(5)凝胶过滤法；二乙氨基乙基葡聚糖凝胶A-25(分子筛)。(6)反渗透法；通过三醋酸纤维膜除去热原。(7)超滤法；3.0~15nm(50nm)超滤膜。五、热原的检查方法家兔致热实验法鲎试验法第三节注射剂的溶剂一、注射用水1、注射用水的质量要求注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得，又称为重蒸馏水。质量要求：氯化物、硫酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等项应符合药典规定，pH应为5.0-7.0，氨含量不超过0.00002%，热原检查应符合规定，并规定应于制备后12h内使用。80℃以上保温,65℃以上循环时贮存时间不超过24小时。2、注射用水的制备原水处理：自来水细过滤电渗析或反渗透装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床蒸馏法制备：多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机热贮水器(80℃)注射用水。(1)原水处理原水处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。①离子交换法：利用阳、阴离子树脂可以除去绝大部分阳、阴离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。其主要优点是水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成本低。离子交换法处理原水的工艺，一般可采用阳床、阴床、混合床的组合形式。②电渗析法依据在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过而设计，即阳离子交换膜装在阴极端，显示强烈的负电场，只允许阳离子通过；阴离子交换膜装在阳极端，显示强烈的正电场，只允许阴离子通过。当原水含盐量高达300mg/L时，不宜采用离子交换法制备纯化水，但电渗析法仍适用。它不用酸碱处理，较离子交换法经济。③反渗透法(reverseosmosis)一般情况下，一级反渗透装置能除去一价离子90-95%，二价离子98-99%，同时能除去微生物和病毒，但除去氯离子的能力达不到药典要求；二级反渗透装置能彻底除去氯离子。有机物的排除率与其分子量有关，分子量大于300的化合物几乎全部除尽，故可除去热原。反渗透法除去有机物微粒、胶体物质和微生物的原理，一般认为是机械过筛作用。反渗透法制备注射用水的膜材：醋酸纤维膜和聚酰胺膜。(2)蒸馏法：主要有塔式和亭式蒸馏水器、多效蒸馏水器和气压式蒸馏水器。二、注射用油(只能用于肌肉注射)常用的油溶剂为麻油、茶油等，除应符合各该油项下的规定外，并应精制使符合下列规定。(1)应无异臭、无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10℃时应保持澄明。(2)碘值为79-128；皂化值为185-200；酸值不大于0.56。三、其他注射用溶剂其他溶剂必须安全无害，用量应不影响疗效。1、乙醇：供肌注静注浓度可高达50%，但超过10%时，肌内注射就有疼痛感。2、甘油：肌注、静注常用量15~20%。3、丙二醇：常用量10％-60％，皮下或肌注时有局部刺激性，可供静注或肌注。可以制备防冻注射剂。4、聚乙二醇：常用的为PEG300和400。由于PEG300的降解产物可能会致肾病变，因而PEG400更常用。最大浓度为30%，超过40%产生溶血。第四节注射剂的附加剂一、增加主药溶解度的附加剂1、聚山梨酯：常用量0.5~1%。2、胆汁：主要起作用的成分是胆酸钠，常用量0.5~1%，一般溶液pH6.9时稳定。3、甘油：增加鞣质和酚性成分的溶解度。4、其他：加助溶剂、复合溶剂系统。二、帮助主药混悬或乳化的附加剂目的是为了使注射用混悬剂和注射用乳浊液具有足够的稳定性。常用的助悬剂：明胶(2%)、CMC-Na(0.05~0.75%)、MC(0.03`0.15%)。常用的乳化剂：聚氧乙烯蓖麻油(1-65%)聚山梨酯80(0.04-4.0%)、聚乙二醇-蓖麻油(7.0-11.5%)、卵磷脂(0.5-2.3%)、PluronicF-68(0.21%)。三、防止主药氧化的附加剂包括抗氧剂、惰性气体和金属离子络合剂。1、抗氧剂比主药更易氧化而保护主药。2、惰性气体用高纯N2或CO2置换药液及容器中的空气，避免主药的氧化。3、金属离子络合剂金属离子是药物氧化的催化剂，金属离子络合剂与金属离子形成稳定的络合物，避免金属离子对氧化反应的催化作用。常用乙二胺四乙酸（EDTA）类。用量为0.03~0.05%。四、抑制微生物增殖的附加剂一般用于静脉注射或脊椎腔注射的注射剂不得添加抑菌剂，剂量超过5ml的注射液在选用抑菌剂时应当特别慎重。五、调整pH值的附加剂包括酸、碱及缓冲剂，目的是减少pH值过高或过低引起的刺激性，增加药物的稳定性及加快药物的吸收。注射液的pH值应控制在pH4.0~9.0。盐酸、枸橼酸、氢氧化钠、枸橼酸钠及磷酸盐缓冲液。六、减轻疼痛的附加剂1、苯甲醇：1~2%。会使局部产生硬块及影响药物吸收。2、三氯叔丁醇：0.3~1%，同时也是抑菌剂。3、盐酸普鲁卡因：0.2~1%。碱性溶液中会析出。4、盐酸利多卡因：0.2~0.5%。七、调整渗透压的附加剂正常人血浆渗透压：750kPa。等渗溶液(isoosmoticsolution)：渗透压与血浆渗透压相等的溶液。0.9%的氯化钠溶液及5%葡萄糖溶液。人体可耐受0.45~2.7%氯化钠溶液所产生的渗透压。低渗造成溶血。高渗造成红细胞萎缩。脊椎腔注射必须等渗。常用的渗透压调整剂：氯化钠、葡萄糖。用冰点降低数据法的氯化钠等渗当量法确定用量。（一）冰点降低数据法一般情况下，血浆冰点值为-0.52℃，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52℃，即与血浆等渗。W=(0.52-a)/b式中，W为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量；a为药物溶液的冰点下降度数；b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。例配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。查表可知，2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数a=0.12×2=0.24℃；1%氯化钠溶液的冰点下降度数b=0.58℃，代入上式得：W=(0.52-0.24)/0.58=0.48%即配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，需加入氯化钠0.48g调节等渗。(二)氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。例配制2%的盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，求需加入的氯化钠或葡萄糖的量。查表可知，1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量0.28；无水葡萄糖的氯化钠等渗当量0.18，则：氯化钠的量=(0.9-0.28×2)×200/100=0.68g葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g,或=(5%/0.9%)×0.68=3.78g即配制2%的的盐酸麻黄碱溶液200ml，需加入氯化钠0.68g或无水葡萄糖3.78g调节等渗。（三）等渗溶液与等张溶液等渗是一个物理化学概念，是溶液的依数性之一，可用物理化学实验方法