临床新药研究的设计与统计

临床新药研究的设计与统计孙瑞元241001安徽省药物临床评价中心0553-5738350Email:[e-mail]**临床研究的设计**.(一)专业原则（统计前提）1医学伦理学起步-发展-重视(一票/人否决），SOP2研究基础研究者手册,文献资料,毒性,疗效,ADR3目的明确方案合理,疗效提高,提前,ADR减少4一致性检验统一检验，量表评分，同一SOP5专业标准诊断标准,纳入标准(是),排除标准(否)，退出标准,剔除标准,中止标准,疗效标准中途退出(dropout,中辍，脱落)要统计医师:依从差,转科,夹杂症,泄盲,重症不良反应病人:疗效不佳.难以耐受.经济,失访,其他剔除(误诊,误纳,一次药也未服，无记录)，无法统计试验中止出现严重ADR,无效，申办人中止,SFDA中止(二)统计原则1重复药品注册管理办法有重复例数的规定1）例数应符合统计学要求(α=0.05β=0.2)非劣性试验：N=12.365XP(1-P)/δ2(计数）N=12.365X(S/δ）2（计量）等效性试验：N=17.127XP(1-P)/δ2(计数）N=17.127X(S/δ）2（计量）2）同时不得少于规定的最低例数例数应足以（90%概率）发现1%及0.1%的不良反应每中心试验组例数符合统计学分析要求2对照1)对照组的选择同类,同型,同用法,理由,咨询同时,同地,同条件,注意可比性安慰剂为对照有利于更好的判定药效,减少心理干扰可用情况：（1）无公认的干预；（2）只造成暂时影响；（3）有公认干预，但影响结果，而安慰剂不造成严重的影响。被选的典型药,曾和安慰剂对照，改变剂型者以原剂型为对照，说明选择理由，确切疗效，同批号，需检验2)比例II期临床:多为1:1对照III期临床:可用2:1或3:1,不用开放组IV期临床:一般不用对照.3)对照设计类型常用多中心,随机,双盲,平行设计(1)平行设计同步进行,分层分段情况及理由开放设计(无对照设计)IV期可不设对照II,III期不用开放组,2:1.3:1也比开放组好如不设对照应说明理由(2)交叉设计AOB,BOA,应说明清洗期长短及依据AOB组--处理A结果A清洗期处理B结果BBOA组--处理B结果B清洗期处理A结果A(3)析因设计2X2析因设计：O，A，B，A+B(5)配对设计用于同一病人自身两处用药因不能作安全性评价,故少用(6)对应设计按病种对应,说明对应条件理由可增加可比性,仍作两组分析,不用配对分析(7)阶段设计(成组序贯试验)研究分阶段进行,进行期中统计分析如:100对→100对→120对，分三阶段进行应按统计原则制定计划,不可中途改变确定无效可终止研究确定有效,仍应完成安全性评价的最低例数(8)可变剂量设计将可变剂量作为整体方案如:初始量一片,如无效,第二周起,用二片(9)加药设计与有效药联用分析药效及ADRA组---试验药+某有效药---结果1B组---对照药+某有效药---结果2(10)撤药设计区分治标性,还是治本性A组---试验药,结果1---安慰剂,结果1cB组---对照药,结果2---安慰剂,结果2c(11)分支交叉设计A组B组新药100人安慰剂100人新药安慰剂新药安慰剂20人80人80人20人200人中用新药者180人占90%,完全用安慰剂者20人占10%，可作补偿处理3随机随机是使干扰因素受到随机安排，可重复1)分层分段均衡随机主要因素分层均衡.次要因素分段随机以主要因素(医院,病种)进行分层,不宜过多以入院顺序每4-10人进行分段,可减少季节,气温,湿度,病原攻击力变动引起的干扰2)对应均衡随机按病种一一对应,随机分配到各组.适用于抗癌辅助药,病种多且影响疗效者4盲法1)设盲工作由申办者在统计学家指导下进行2)盲态检查色,香,味,形,包装,五人查不出剂型不同用双模拟法或胶囊技术检验，随机编码.病人按码用药3)解盲（非盲设计说明不设盲的理由）一级(代码)解盲编码→AB,进行统计分析二级(全部)解盲AB→药名,进行临床总结4)分装三袋法:标签上不写药名或A,B大袋(药盒)只有编号及姓名,内装药物.中袋(递补信封)有二个递补号,不致破盲疗程过长者,不用中袋,可增20%病例,应做完小袋(应急信封)有实际药名及抢救汇报措施国家食品药品监督管理局药物临床研究批件：XXXXXXXXX临床研究用药药物编号：108适应症：各种疼痛性关节炎。用法与用量：均匀涂沫于疼痛部位，每次1~2个黄豆粒大小的用量；每日3次。规格：20g/支贮存：遮光，密封，在阴凉处保存。注意事项：1、请用于完整皮肤，不可用于皮肤破损部。2、勿与眼睛及粘膜接触。3、仅供外用，切勿入口。**临床试验的一般安排**(一)临床研究前统计人员参与全过程.1研究者手册，临床研究方案（GCP新要求）2病例记录表(CRF)流程表,填写说明,逐日登表,AE表,知情同意书,负责人确认签名表,打钩，少写，可统计，剔除者及退出者也保留3统计计划书数据管理,统计方法,设盲及盲表4统计分析样表总表,各中心分表5随机分组表设盲,盲态检查,分装药盒(二)临床研究按序号收纳病人,逐日观测记录(三)临床研究后CRF第二联的收集1数据管理双重录入,核对,书面问询表,锁定2一级解盲统计人员提交统计分析表3二级解盲临床人员提交临床总结及分总结cells(800-R0+i,140)**临床研究的统计方法**.(一)统计方法的选用.统计方法种类甚多,也在不断发展宜采用经典的统计方法因数据特点而采用较特殊的方法应说明理由并列出文献来源.统计方法的计算并不复杂,但应注意选用得当统计方法用选错误时,使用任何优秀软件也难以得到正确的统计结果.注意软件的合法性1基本方法t检验,卡方检验,方差分析CMH检验(Ridit检验,秩和检验,等级检验)2常用方法1)计量资料方差不齐Cohran-Cox法,Satterthwaite法时序资料多种方法，协方差分析,AUC,t2检验正态检验Shapiro-WilkW法,D法期中检查重复显著性检验多中心研究一致性检验,方差分析,中心间差异2)计数资料多中心研究多中心CMH检验,卡值检验3)等级资料多中心CMH检验(二）计数数据卡方法应注意的问题常用卡方2×2检验（四格表法）使用前应注意：1)%的数据并非一定是计数数据(归档数据)用药前后变化率,每例一个数据,是计量数据2)总例数30例时Yates连续性校正卡方检验3)四格表某格例数5例时Fisher确切概率检验4)基线效应问题变化率，变化值,分值增减率变化等级(降1，2...数）,5)变化情况问题四种情况:正正,正异,异异,异正复常率,转阴率=异正/(异正+异异)转异率,反跳率=正异/(正正+正异)分值增减率例:药前50,药后25,最高分80,最低分10老法变化率=(药前-药后)/药后*100%=(50-25)/50*100%=50%新法减分率=(药前-药后)/(药前-最低分)*100%=(50-25)/(50-10)*100%=62.5%增分率=(药前-药后)/(最高分-药前)*100%4)偏态数据最好用数据转换(对数或倒数)也可用非参(秩和,序值,W-M-W法)5)时间资料如有偏态,按上述偏态数据处理6)时序性资料用各时段变化率作两组t检验加有效时间窗(EW)或峰值,峰时加曲线下面积法(AUC)或协方差阴转率分析之例错误表(甲表)A组B组正异正异用药前20804060用药后30705050错误结论:用药后,异常者均减少10%,10例,两组差不多正确表(乙表)正正正异异正异异合计阴转(转正)率A组1010206010020/8025.0%B组2020303010030/6050.0%A组后正后异合计B组后正后异合计前正101020前正202040前异206080前异303060合计3070100合计5050100A组不如B组,甲表错在只看外框,未看内涵（三）计量数据t检验的注意事项1)离群数据按专业决定取舍.并非一定舍去2)方差不齐用校正的t值法(t’值法)3)不定值数据用非参(秩和,序值,W-M-W法)4)偏态数据最好用数据转换(对数或倒数)也可用非参(秩和,序值,W-M-W法)5)时间资料如有偏态,按上述偏态数据处理6)时序性资料用各时段变化率作两组t检验加有效时间窗(EW)或峰值,峰时加曲线下面积法(AUC)或协方差(1)离群值处理之例正规用Grubbs法.简法用2.5×SD如70717275757676787917.M±2.5×SD=68.9±2.5×16.5=[22.7→115.1]17在M±2.5×SD之外,可舍.注意77787878787878787971.M±2.5×SD=77.3±2.5×2.26=[71.6→83.0]71在M±2.5×SD之外,从专业看不舍(2)方差不齐之例正规用方差齐性检验,简法按(n1≥10,n2≥10)表两SD相差一倍以上肯定方差不齐.用t’检验.如A组78.2±4.8B组66.7±2.14.8与2.1差一倍以上,肯定方差不齐(3)不定值之例如80u,16sec,4h等,无法算均数用非参数统计法秩和检验,序值法,W-M-W法.或作数据转换.X=1/Xo,X=log(Xo)注意:原值最小不得为0(4)偏态检查之例正规用D检验或W检验简法根据卡方检验原理,设n为每组例数当均数两侧例数之差(D)大于2×n时D2×n.肯定偏态.不宜用t检验,改用非参数统计n=60例时,如D16,肯定偏态（2×60=15.5=16）故一侧≥39例时,则D=39-21=18,肯定偏态n=100例时,如D20,肯定偏态(2×100=20)故一侧≥61例时,则D=61-39=22,肯定偏态(5)时序性资料之例有疗前及疗后的对应数据.用变化值或变化率进行组间t检验.不用前后配对,不用实测值.组n疗前疗后疗后疗后别实测值变化值变化率%甲2585±1981±16-4.0±6.9-5.6±6.5乙2573±2875±212.0±9.11.9±8.9t值1.77(-)1.14(-)2.63(+)3.40(*)说明三者不同,变化率较好,也较合理(四)等级资料1等级划分以4级较为合适痊愈/临控,显效,进步,无效.完全缓解,部分缓解,稳定,无效恶化总有效率=（痊愈/临控+显效）/总观察数显效,有效,无效总有效率=(有效+显效)/总??2资料类型双向无序、单向有序、双向有序卡方3分析方法简单等级计分常有偏态,应注意如:00000001120.4±0.7等级资料应作等级序值法或Ridit法，CMH法(五)等效性分析1计量资料的等效性分析以己知有效药为对照应采用等效性检验双向单侧t检验,与显著性检验性质不同,有”等效标准”一般用参比组均数的10%-20%,或SD的20%-50%,或按专业如血压用3mmHg,胆固醇用20mg/dl,WBC用500/mm3等设规定新药药效向下应高于参比药的90%(RL)且P0.05向上应低于参比药的110%(RH)且P0.05公式为tL=(T-RL)/SetH=(RH-T)/Se判断:tL,,tH均t(单侧,0.05)为等效性合格,任一侧tt(单侧,0.05)为等效性不合格.注意,不合格并非等于两组差异有显著意义tH计量资料的等效性分析之例新药组70例：药效均数为28标准差为3参比组70例：药效均数为30标准差为4等效标准加减10%RL=30*90%=27RH=30*110%=33S12+S2242+32Se=------=------=√0.3571=0.6√n√70代人公式tL=(T-RL)/Se=(28-27)/0.6=1.667,1.653,P0.05tH=(RH-T)/Se=(33-28)/0.6=8.333,1.653,P0.05判断:tL,,tH均t(单侧,0.05)(1.653),等效性合格2计数资料的等效性分析双向单侧U检验,临床有效率等效标准可取±10%,新药有效率向下应高于标准药有效率减10%,向上应低于标准药有效率加10%公式为共同有效率Pc