【综述】心房颤动消融围术期的抗凝治疗

【综述】心房颤动消融围术期的抗凝治疗原创2016-06-28黄尚玮等作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科黄尚玮凌天佑金奇等心房颤动(房颤)是临床最常见的持续性心律失常。目前，导管消融已成为房颤的重要治疗手段[1-2]，然而消融围术期栓塞事件的发生率较高，甚至有报道高达7%[3]。因此，围术期抗凝治疗对于降低栓塞风险来说至关重要。目前，围术期抗凝治疗存在多种方案，主要包括肝素桥接治疗、华法林续贯治疗，而近几年研发的新型口服抗凝药物(NOAC)因其在预防栓塞方面疗效显著，且具有无需监测国际标准化比值(INR)、药物相互作用少等诸多优点，给围术期抗凝治疗带来新的选择。一、栓塞风险评估目前，栓塞风险评估方法主要包括房颤患者脑卒中风险评估CHADS2或CHA2DS2-VASc评分、经食管超声心动图(TEE)及电子计算机断层扫描(CT)。有研究显示，CHADS2评分≥2分是房颤消融术后栓塞的独立危险因素[4]，因此，CHADS2或CHA2DS2-VASc评分是围术期抗凝策略制定的基础。TEE是目前临床最常用的排查消融围术期左心房血栓的方法，目前通常推荐TEE为甄别心房血栓的金标准。但尽管术前合理抗凝并TEE排查左心房血栓，房颤消融患者栓塞的发生率仍达1.4%。近年来，随着CT技术的发展，其在检测左心房血栓中的作用也得到一定的提高。Choi等[4]以术中直视观察左心房血栓为金标准，观察TEE和CT对检出左心房血栓的敏感性和特异性，发现CT分别达到100%、85%，阳性预测值69%，阴性预测值100%，TEE分别为93%、95%、86%、97%。但若将二期延迟增强扫描图像左心耳与升主动脉CT比值﹤0.5者定为血栓，则CT特异性及阳性预测值分别达到96%及90%，有更高的预测价值。故在术前使用TEE检查未发现左心房血栓而患者又属高危人群时，可进一步行CT检查来排查。二、消融围术期抗凝策略１.消融术前抗凝药物的使用：低分子肝素桥接和华法林续贯治疗。房颤消融初期，为防止血栓形成同时不影响机体凝血机制，通常在术前几天停用华法林，并以低分子肝素桥接，这种方法常增加手术穿刺部位出血风险，且术后需再次调整华法林的剂量直至INR至2~3，给患者及医生均带来不便。因此，提出了房颤消融围术期不停用华法林的抗凝策略。而最近的研究结果[5-6]也表明，消融围术期不停用华法林并不增加手术出血风险。一项包括9个研究，共27402例房颤患者的荟萃分析[6]显示，房颤消融围术期持续使用华法林可显著减少栓塞事件的发生(OR0.10，95%CI0.05~0.23,P0.001)，同时并不增加轻微出血并发症(OR0.38，95%CI0.21~0.71，P0.002)。2014年DiBiase等[7]发表了首个关于房颤消融围术期连续服用华法林与停用华法林改低分子肝素桥接对栓塞和出血并发症的影响的随机对照试验(COMPARE)，该研究共纳入1584例CHADS2评分≥1分的房颤患者，在消融术前3~4周控制INR水平在2.0~3.0，将患者按照1∶1随机分配到停用华法林组(n＝790)和持续使用华法林组(n＝794)，前者在桥接时采用标准的短效注射抗凝剂治疗(消融前2~3d使用依诺肝素继而普通肝素，消融后顺序相反)。结果显示：停用华法林组与持续使用华法林组相比，其围术期栓塞(0.25%对3.7%，P0.001)和轻度出血并发症(4.1%对22%，P0.001)发生率均显著降低，由此可见，房颤消融围术期不停用华法林获益更多。目前已应用于临床的NOAC主要有两大类：一类为直接凝血酶抑制剂，如达比加群酯；另一类为直接Xa因子抑制剂，如利伐沙班、阿哌沙班。与华法林的安全窗较窄，疗效易受到多种药物和食物的影响，且抗凝作用的个体差异较大，需频繁监测INR不同，NOAC均可以固定剂量方式口服给药，无需实验室监测，给患者和医生带来便利，尤其是对依从性差的患者，更加安全。达比加群酯：经长期抗凝治疗的随机评估(RE-LY)研究[8]证实，对于非瓣膜性房颤预防栓塞的效果优于华法林。且两者的出血风险相当，因此成为首个获准用于预防非瓣膜性房颤患者栓塞的NOAC。但因RE-LY研究未入选拟行消融的房颤患者，故并未提供达比加群酯在房颤消融围术期使用的安全性和可行性相关的循证医学证据。随后，Lakkireddy等[9]发表了首个关于达比加群酯在房颤消融围术期使用的安全性和可行性的观察性研究，结果显示达比加群酯组脑卒中(2.1%对0，P＝0.25)、大出血(6%对1%，P＝0.019)、总出血风险(14%对6%，P=0.031)、出血及栓塞总风险(16%对6%，P＝0.009)的发生率均显著高于华法林组，且发现达比加群酯是围术期出血及栓塞的独立危险因素(P＝0.001)。但紧接着，多个中心均对此问题进行了研究。这些研究按达比加群酯术前停药时间可分为达比加群酯不间断使用或术前停药时间12h，术前停药12~24h，及术前停药时间24h3大类，并与华法林间断或不间断使用时出血和栓塞事件的发生率相比较，多数研究均发现围术期使用达比加群酯抗凝与华法林相比栓塞与出血事件发生率并差异无统计学意义，且达比加群酯在缩短术前准备时间及住院时间上明显优于华法林。而Lakkireddy等的早期研究结果相反的原因主要是围术期口服达比加群酯剂量较高(150mg，每日2次)，术前停药时间短，术中与肝素发生相互作用导致。有体外实验研究表明达比加群酯可使肝素的抗凝作用加倍[10]，故而易致出血。因此，鉴于目前公布的研究结果，本文认为达比加群酯用于消融围术期抗凝与华法林同样安全有效，且较华法林术前准备时间短，术后无需根据凝血检验指标进行剂量或服药间隔的调整。但其围术期最优剂量及术前停药时间均需进一步确定，以便更好地指导临床消融围术期抗凝治疗。利伐沙班：近年来，利伐沙班在房颤消融围术期的应用也受到广泛关注。Lakkiredy等[9]在JAmCollCardiol上首次发表了关于射频消融术围术期使用利伐沙班的前瞻性、多中心研究报道，该研究包含8个研究中心，321例应用利伐沙班的患者和321例应用华法林的患者，所有患者都进行了标准的射频消融术。30d时，两组间的严重出血(1.6%对1.9%，P＝0.772)、轻微出血(5.0%对5.9%，P＝0.602)、栓塞(0.3%对0.3%，P＝1.0)发生率差异无统计学意义。随后，一些小型研究[11-12]也得到了与之相同的结果。同样，Aryal等[13]的迄今为止最大规模评价利伐沙班与达比加群酯或华法林在房颤患者消融围术期使用的有效性和安全性的荟萃分析也显示，利伐沙班与华法林或达比加群酯相比并不增加栓塞和出血事件发生率，安全性和有效性相当。这些研究结果均提示，利伐沙班可作为房颤患者消融围术期安全有效抗凝的另一选择，而正在开展的不间断使用利伐沙班与维生素K拮抗剂的全球随机试验(VENRURE-AF研究)[14]是一项随机、开放性、多中心、对照研究，将会进一步明确利伐沙班对于拟行房颤射频消融术患者围术期抗凝的有效性和安全性。阿哌沙班：是另一凝血Xa因子竞争性抑制剂，由于其在抗凝治疗方面的明显优效性，目前指南已推荐用于非瓣膜性房颤患者抗凝治疗。同时，其在房颤消融围术期应用的安全和有效性也相继报道。一项回顾性研究[15]分析了105例消融围术期持续口服阿哌沙班抗凝的患者及与之相匹配的210例持续口服苯丙香豆素(phenprocoumon)抗凝的患者，两组均无栓塞事件，严重出血事件(1%对0.5%，P0.99)及轻微出血事件发生率(9.5%对11.9%，P＝0.61)差异无统计学意义。余2项研究[11,16]发现同样结果。可见，阿哌沙班用于房颤消融围术期抗凝同样安全有效。此外，阿哌沙班与达比加群酯及利伐沙班相比，它的肾脏清除约占25%，降低了肾功能不良患者的风险，可成为肾功能不良患者消融围术期抗凝的优先选择。2.消融术中抗凝药物的使用：研究证实房间隔穿刺后短时间内鞘管及导管头端可能立即产生血栓，早期的全身肝素化可降低这种风险[17]。目前指南推荐，房间隔穿刺前后即刻给予普通肝素，术中调整剂量并维持活化凝血时间(ACT)在300~400s，此后应每15~30min测定1次，并酌情补充肝素，使手术全程的ACT维持在300~350s[18]。对于术前未停用华法林或持续使用NOAC抗凝的患者，术中的抗凝原则与低分子肝素桥接治疗的患者相同，术中给予相对低剂量的肝素，使ACT达到并维持在300~350s，待完成消融术后，应使用硫酸鱼精蛋白拮抗肝素的抗凝活性后拔除鞘管。最近，Winkle等[19]的研究运用开放性盐水灌注导管消融，术中平均ACT210s，结果发现只有1例患者出现血栓事件，故认为随着手术方式的改进，术中保持低ACT同样可减少栓塞风险。但该研究样本量小，且缺乏对照，还有待进一步的大规模研究证实。此外，由于中国人与欧美人对抗凝药物耐受程度可能存在差异，欧美指南的抗凝强度是否适用于中国人，目前就此问题的数据还十分有限。2008年中国专家共识建议术中ACT维持在250~300s。岳继华等[20]的研究也显示中国人房颤消融术中ꎬ维持较低ACT值(200~300s)，安全性更高。但此研究仅纳入66例患者，且为单中心研究，故有待更多高级别证据指导中国人房颤消融术中抗凝。3.消融术后抗凝药物的使用：对于消融术后抗凝药物的使用，目前指南推荐需至少用华法林或NOAC抗凝2个月，尤其是CHADS2≥2分及年龄≥75岁的患者，不推荐术后立即停用口服抗凝药物[18]。术前肝素桥接治疗的患者，在拔除股静脉鞘管后4~6h开始应用低分子肝素和华法林重叠治疗，直至INR升高至2.0~3.0后，停用低分子肝素，对于持续服用华法林的患者，术后无需使用低分子肝素，继续口服华法林，维持INR在治疗窗即可。口服NOAC的患者，术后持续术前抗凝策略，由于NOAC起效快，故无需低分子肝素桥接，且无需监测INR。房颤消融术可增加血栓栓塞事件，围术期合理使用肝素、华法林、NOAC等抗凝药物可降低栓塞风险。目前大量研究已证实，房颤围术期可持续使用华法林抗凝，其减少栓塞事件的同时并不增加出血风险。而NOAC也已逐步被证实可作为房颤消融围术期抗凝的替代药物，其安全性和有效性并不亚于华法林。消融术中肝素抗凝仍需遵照指南要求，术后建议至少使用华法林或NOAC抗凝2个月。带来新的选择。参考文献略文章刊登在《中华心律失常学杂志》2016年20卷1期78-80.