专家讲座-盖保东-放射性粒子治疗胰腺癌

·专家讲座·放射性粒子治疗胰腺癌盖保东杨冬艳马庆杰130033长春，吉林大学中日联谊医院1概论胰腺癌是恶性程度极高的常见消化系肿瘤，国外的研究资料表明胰腺癌发病率逐年上升，近30年来已增长3～7倍，达10/10万人，超过胃癌发病率，2002年统计胰腺癌病死率居恶性肿瘤的第4位[1]，病人的1年生存率仍低于25%，可手术切除者的5年生存率也不超过5%，局部进展期和伴转移的胰腺癌病人中位生存时间分别为6～10个月和3～6个月，Ⅱ～Ⅳ期胰头癌手术切除率几乎为0，5年生存率也几乎为0[2]。中国是本病高发区域，国内统计胰腺癌为癌症死亡原因的第5位，上海市区1999年统计发病率已增至1011/10万人[3]。中国抗癌协会胰腺癌专业委员会统计1990年～2000年8省2市14家三级甲等医院2340例胰腺癌病人临床流行病调查资料，结果显示：根治性手术切除比例为20.9%，中位生存时间为17.1个月；姑息性手术比例为45.8％，中位生存时间为9.0个月；探查手术比例为10.3％，中位生存时间为4.5个月；未手术占23.0％，中位生存时间为3.0个月[4]，胰腺癌手术切除率和5年生存率在过去20年中并无明显变化[5]。胰腺癌起病隐蔽，81.6%病人就诊时已属于晚期，根治性手术肿瘤难以切除彻底，胰腺癌生物学行为活跃、恶性度高，局部治疗风险大、并发症多，且近年来病人群体年龄的上升，因此晚期胰腺癌的治疗成为临床难点[5,6]。2分期NCCN胰腺癌V.1.2009版TNM分期使用的是美国癌症联合协会（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）胰腺癌TNM分期，由于只有一小部分胰腺癌病人可以进行了胰腺切除手术（包括区域淋巴结清除），所以本胰腺癌TNM分期既是临床分期，也是病理学分期。原发肿瘤（T）TX：不能判断T0：无原发肿瘤证据Tis：原位癌T1：原发肿瘤未超出胰腺，最大直径小于等于2厘米。T2：原发肿瘤未超出胰腺，最大直径大于等于2厘米。T3：肿瘤超出胰腺，但未侵及腹腔干或肠系膜上动脉。T4：肿瘤侵及腹腔干或肠系膜上动脉（晚期原发性肿瘤）。区域淋巴结(N)NX：不能判断N0：无区域淋巴结转移N1：有区域淋巴结转移远处转移（M）MX：不能判断M0：无远处转移M1：有远处转移分期如下：0期TisN0M0IA期T1NOM0IB期T2N0M0IIA期T3N0M0IIB期T1N1M0T2N1M0T3N1M0III期T4任何NM0IV期任何T任何NM13治疗原则（NCCN胰腺癌V.1.2009版）3.1临床可疑胰腺癌或有证据表明胰管和/或胆管扩张或狭窄应做胰腺CT检查：在影像上发现包块者若无远处转移证据需行外科会诊、内镜检查、腹部超声检查、肝功能检查、胸部放射线检查，之后考虑手术治疗，参考3.2；若发现有远处转移，参考3.12。在影像上未发现包块者若无远处转移证据需行肝功能检查、胸部放射线检查、腹部超声检查和/或ERCP检查以指导临床诊断，如果考虑诊断为胰腺癌建议外科会诊，手术治疗，参考3.2；若发现有远处转移，参考3.12。3.2检体及影像学检查未见远处转移的胰腺癌无黄疸的病人手术前检测CA19-9，可手术切除的参考3.3；有可能手术切除的参考3.4和3.5；局部进展，无法手术切除的参考3.7。出现黄疸的病人若表现为胆管炎及发热使用抗生素等对症治疗，治疗后与无胆管炎及发热病人相同处置，手术前检测CA19-9，可手术切除的参考3.9；有可能手术切除的参考3.9和3.10；局部进展，无法手术切除的参考3.10。3.3术前判断可手术切除无黄疸的胰腺癌病人进行临床分期，高危胰腺癌病人可行腹腔镜探查，明确临床诊断，之后进行剖腹探查手术，可手术切除者后续治疗参考3.6；无法手术切除者若有局部转移参考3.7，远处转移参考3.13。3.4术前判断有可能手术切除无黄疸者可使用有计划的新辅助疗法或有计划的手术切除，如果计划使用新辅助疗法需行超声引导下肿瘤活检，腹腔镜探查分期，使用新辅助疗法、切除肿瘤、肿瘤局部扩散、远处转移等情况参考3.5。3.5若活检阳性可使用新辅助疗法，期间反复做胸腹部影像学检查及腹腔镜检查；若活检阴性则反复做胸腹部影像学检查及腹腔镜检查以明确诊断。使用新辅助疗法治疗后可手术切除的后续治疗参考3.6，无法手术切除的参考3.7。对于考虑肿瘤可切除的行剖腹探查术，可手术切除的后续治疗参考3.6，无法手术切除的治疗参考3.7。对于肿瘤局部扩散者参考3.7。对于远处转移者参考3.12。3.6治疗前作CT扫描和CA19-9检查有远处转移者参考3.12；对无证据表明远处转移和复发者使用系统的吉西他滨（5-Fu为基础）化疗或单独使用化疗，包括吉西他滨（首选）或5-Fu或卡培他滨，每3~6个月复查一次持续2年，之后每年H&P症状评估、CA19-9水平、CT扫描，复发者参考3.13。3.7对于局部扩散无法手术切除且无黄疸及远处转移的病例之前若未做肿瘤活检需行活检，明确胰腺癌诊断，一般状态较好的病人可选用系统的以吉西他滨为主的化疗和放疗或只使用吉西他滨或以吉西他滨为基础的联合治疗，若病人一般状态仍较好可选用氟嘧啶和奥沙利铂，若病人一般状态较差则采取支持治疗；病人一般状态较差可直接使用吉西他滨或仅支持治疗。如果病人活检结果不确定，重复活检，如果之前未做过可考虑腹腔镜下活检，活检阳性，采用上述治疗；不确定，再次活检；确定为其他肿瘤，按NCCN指南给予适当治疗。3.8可以手术切除，黄疸，无远处转移病人先行肿瘤分期，行剖腹探查手术，手术切除者参考3.6，不能手术切除参考3.11或3.12。3.9有可能手术切除，黄疸，无远处转移病人可使用有计划新辅助疗法或有计划的手术切除，如果计划使用新辅助疗法需行超声引导下肿瘤活检，腹腔镜探查分期，之后可能切除肿瘤，或肿瘤局部扩散、或远处转移等情况参考3.10。3.10若活检阳性可使用新辅助疗法后植入临时性胆道支架期间反复做胸腹部影像学检查及腹腔镜检查；若活检阴性则反复做胸腹部影像学检查及腹腔镜检查以明确诊断。使用新辅助疗法治疗后可手术切除者参考3.6，无法手术切除者可做胆道支架或胆道引流或十二指肠引流（预防性十二指肠引流）或酒精腹腔神经丛阻滞，参考3.11和3.12。考虑肿瘤可切除者行剖腹探查术，可手术切除者参考3.6，术中无法手术切除者和肿瘤局部扩散者可做胆道支架或胆道引流或十二指肠引流（预防性十二指肠引流）或酒精腹腔神经丛阻滞，参考3.11和3.12。远处转移者参考3.12。3.11对于局部扩散，黄疸，不能手术切除者需行肿瘤活检，明确胰腺癌者参考3.12；活检结果不确定者行暂时胆道支架治疗，反复活检，若确定胰腺癌参考3.12，不确定者再次活检，确定为其它肿瘤者，按NCCN指南给予适当治疗。3.12确定为胰腺癌不能手术切除者若远处发现转移，如果有黄疸应行胆道支架治疗，一般状态较好的病人可选用吉西他滨或以吉西他滨为基础的联合治疗，进而可以选用氟嘧啶和奥沙利铂或支持治疗；一般状态较差的病人可选用吉西他滨或支持治疗。若远处无转移则应用胆道支架，一般状态较好的病人可选用系统的以吉西他滨为主的化疗和放疗或只使用吉西他滨或以吉西他滨为基础的联合治疗，若病人一般状态仍较好可选用氟嘧啶和奥沙利铂，若病人一般状态较差则采取支持治疗；病人一般状态较差可直接使用吉西他滨或仅支持治疗。3.13手术后复发者行局部活检，局部复发者以前未做化学放射治疗可考虑使用或做支持治疗；远处转移和/或没有局部复发者，可给予化学放射治疗控制局部疼痛，与初次治疗后6个月比较疼痛加重者按原治疗给予系统治疗或支持治疗，与初次治疗后6个月比较疼痛减轻者交替替代系统化疗或支持治疗。4放射性粒子治疗胰腺癌适应症放射性粒子治疗胰腺癌属于放射治疗范围内，在国内应用较国外广泛，从目前临床观察数据统计，放射性粒子可以应用于各期胰腺癌的治疗，均有一定的治疗效果，甚至好于手术疗效，但我们建议对于术前评估可以手术切除的胰腺癌应采取手术切除为主[7]。放射性粒子治疗胰腺癌适应症：①不能手术切除的，预计生存期大于3个月的胰腺癌病人②胰腺转移灶及局部转移淋巴结③不愿意接受胰腺癌切除手术的病人④预计生存期小于3个月，为缓解持续性上腹部疼痛可慎重选择本治疗⑤对于原发肿瘤最大径大于6cm的病例应慎重选择本治疗放射性粒子治疗胰腺癌禁忌症：①有证据证明肿瘤已经广泛转移②恶液质，不能接受放射性粒子胰腺癌组织间植入治疗5粒子治疗剂量放射治疗越来越多应用于局部进展期胰腺癌（包括辅助治疗），放射治疗的最大合适剂量至今没有达成明确共识。NCCN胰腺癌V.1.2009版认为以5-FU为基础的放疗作为一种辅助疗法是可接受的治疗选择。手术切除肿瘤后辅助放射治疗剂量推荐45-54Gy，未能切除肿瘤的放射治疗剂量推荐为50-60Gy。放射性粒子组织间植入治疗胰腺癌目前尚未有明确的最佳推荐治疗剂量。国内放射性粒子治疗胰腺癌术前治疗计划制定的匹配周边剂量即处方剂量为65-160Gy不等[8,9]，国外Perez等报道其最小周边剂量为136.6Gy[7]，超过NCCN指南推荐外放疗剂量，有利于胰腺癌的治疗。6放射性粒子治疗胰腺癌规范6.1术前准备6.1.1心理准备放射性粒子治疗胰腺癌多为高龄晚期病人，确诊后,病人及家属心理刺激较大，呈现焦虑、恐惧、压抑等心态，放射粒子植入治疗是一较新技术，加重了病人及家属的心理负担。针对病人及家属的顾虑应向其详细说明本疗法的治疗原理、操作过程、优势、术后防护、辅助治疗等情况，使病人及家属以积极的心态接受治疗。6.1.2一般状态准备胰腺癌病人出现梗阻性黄疸比例较高，因此对黄疸时间长，肝功能较差的病人术前经皮肝穿胆道引流是必要的，协同药物保肝治疗，短时间内可以恢复肝功能至可以承受麻醉、手术水平。梗阻性黄疸常常出现维生素K3缺乏，手术过程中易出血，因此术前应给予补充。其它术前准备同普通外科手术术前常规准备。6.1.3非开放式手术术前3天应用肠道消炎药，术前24小时禁食水，行胃肠减压，并应用抑制胃酸药物及抑制胰酶分泌药物，术前6-12小时清洁肠道，手术前30分钟静脉注射抗生素一次。6.1.4术前治疗计划手术前根据CT检查结果评价肿瘤，手术切除肿瘤可能性较小的病例均根据CT影像学资料进行三维立体数字化影像重建，根据胰腺肿瘤病灶大小、位置以及与周围正常组织间的关系，精确制定、绘制出立体的图标、等剂量曲线、吸收剂量指示，同时给出临床需要的放射源的初始剂量率、施源器进针坐标和深度指示，并打印出治疗计划表格，术前治疗计划是手术过程中的操作指南。6.2手术6.2.1开放式手术开放式手术包括：胆肠吻合旁路手术加放射性粒子植入术；胆肠吻合旁路手术+胃肠吻合旁路手术+放射性粒子植入术；剖腹探查放射性粒子植入术；肿瘤床或肿瘤残余病灶放射性粒子植入术。探查过程与传统手术相同，判断无法手术切除胰腺肿瘤时可行胆肠吻合旁路手术加放射性粒子植入术，如果发现肿瘤侵犯十二指肠，预计消化道短期内可能出现梗阻和/或已经有上消化道梗阻的可行胆肠吻合旁路手术+胃肠吻合旁路手术+放射性粒子植入术。胰腺肿瘤可姑息切除，但有少部分肿瘤残余，可在肿瘤床及肿瘤残余病灶内植入放射性粒子。放射性粒子不仅植入胰腺原发肿瘤，周围的转移灶，肿大淋巴结也需要植入治疗。放射性粒子植入手术操作顺序为：腹腔探查显露肿瘤，显露、横向剪断总胆管，远端缝闭，近端缝合支持线待用，若行胃肠吻合旁路手术，行胃肠吻合。Roux-en-y空肠袢准备，空肠-空肠横轴半周侧侧吻合，空肠空肠壁之间缝合使成Y型，超声引导肿瘤及周围病灶植入放射性粒子，之后行胆管空肠吻合。放射性粒子植入穿刺区域涂抹少量医用耳脑胶，再以可吸收止血纱布包裹肿瘤穿刺面，防止胰瘘发生。胰腺肿瘤周围、胆肠吻合口周围常规放置引流管[10]。若胰腺肿瘤可姑息切除，但有少部分肿瘤残余，应先行肿瘤床及肿瘤残余病灶内植入放射性粒子，之后做消化道重建，消化道重建尽量使用吻合器操作以减少手术时间。开放式手术行放射性粒子植入手术推荐使用术中超声，超声探头越小越便于操作，术中超声可以明确肿瘤的侵犯范围、位置、与重要血管和脏器的