p53研究进展-分子病理学作业

分子病理学期末论文题目：重组腺病毒P53治疗肝癌的研究进展重组腺病毒P53治疗肝癌的研究进展【摘要】目的：探讨重组腺病毒p53基因（recombinanthumanAd-p53，rAd-p53）治疗肝癌的抗肿瘤机制及临床应用。方法：应用万方、维普、CNKI数据库，以“肝癌、重组腺病毒p53基因、临床应用”为关键词，检索得到文献325篇，最终纳入13篇符合条件的文献。结果：p53基因是公认的肿瘤抑制基因，具有促使肿瘤细胞自杀和帮助缺陷细胞修复的作用。rAd-p53是复制缺陷型５型腺病毒载体与人p53基因重组的肿瘤基因治疗制品。rAd-p53通过多种途径发挥抗肿瘤作用，包括使肿瘤的细胞周期阻滞和发生程序性死亡，促进放射线对肿瘤细胞引起的细胞周期阻滞和凋亡，刺激机体产生抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤血管内皮生长因子，控制肿瘤的血管生成，使注射部位瘤组织产生局部血供障碍和坏死，多项临床研究疗效良好。结论：rAd-p53基因对肿瘤的作用机制体现了在抗肿瘤治疗方面的有效性，并在基础研究及临床应用中均取得了显著进展，在肝癌的防治中将取得更大的突破。【关键词】肝癌；重组腺病毒p53；基因治疗；综述肝细胞癌（hepatocellularcarclnoma,HCC）是世界上发病率和病死率较高的恶性肿瘤，每年造成的死亡人数在所有恶性肿瘤中排第三。我国是迄今世界上肝癌发病率和病死率最高的国家，占全球每年新发病例和死亡人数的55%，其中80%以上的肝癌是肝细胞癌[1]。肝癌的治疗方法繁多，但尚缺乏“根治性”方法。随着对肝癌发病机制的深入研究，多项临床及分子生物学研究提示，HCC形成是一个多基因改变参与逐渐发展的过程，p53基因突变是其中之一。p53基因具有促使肿瘤细胞自杀和帮助缺陷细胞修复基因的作用。重组腺病毒p53基因是复制缺陷型5型腺病毒载体与人p53基因重组的肿瘤基因治疗制品，通过导入人体肿瘤细胞，纠正p53基因缺陷，发挥治疗肿瘤的作用。1P53与原发性肝癌的关系P53基因是公认的肿瘤抑制基因之一，定位于人染色体17p13，其表达产物p53是一种DNA结合磷蛋白［2］。p53基因功能包括DNA结合功能、细胞循环过程的控制、DNA修复、控制细胞调亡、参与细胞分化和基因的可塑性调控。人类肝癌发生过程中，常见的p53基因改变是伴随着17号染色体短臂缺失的外显子保守区域内的点突变。多项研究证实，30%-60%的HCC患者均存在p53基因突变或下调［3］。官成浓等［4］研究发现，p53蛋白在HCC组织中的表达与正常肝脏组织不同，p53蛋白参与HCC的发生和发展过程。失活的p53基因主要通过直接或间接作用诱导染色体不稳定细胞增殖和新生血管形成，从而在慢性肝损伤转变为HCC过程中起重要作用。此外多种具有遗传毒性和细胞毒性的因子诱导p53基因突变，在处理这些毒性因子过程中肝功能受到损伤则易引起肝癌。肝癌患者出现p53基因突变，由于失去正常p53基因的调控，失去抑制肿瘤细胞生长，导致癌细胞的快速生长，发生HCC转移的几率比未发生p53基因突变患者大得多。突变型p53基因与原发性肝癌组织大小及包膜形成相关性小，但与其组织学分级和转移相关性密切。说明肝癌中p53基因突变率越高，其抑制肝癌形成的作用越弱，导致肝癌细胞的增殖愈来愈活跃，越容易离开原来的位置，向远处转移［5］。2p53基因与HCC治疗抑癌基因p53成为肿瘤基因治疗目前还处于发展研究阶段，但已有大量实验初步证明p53基因在某些肿瘤的基因治疗方面存在潜力。2.1p53腺病毒基因代替疗法将野生型p53基因导入机体细胞或肿瘤细胞,根据导入方式可分为病毒法和非病毒法。目前应用最多的是腺病毒载体。rAd-p53(重组腺病毒-p53)基因治疗肿瘤已广泛开展,导入途径有呼吸道,肿瘤内,血管内和腹腔内注射,常用经动脉导管引入rAd-p53。Ad-p53感染肿瘤细胞能有效控制肿瘤细胞生长,引起细胞凋亡,患者耐受性良好,无严重毒副作用。p53基因联合经导管动脉化学栓塞方法治疗肝细胞癌患者已收到很好疗效[5]。目前研究最热门是重组人p53腺病毒基因代替疗法，世界上第一个获准上市的肿瘤基因治疗药物又名“今又生”［6］。在肝癌研究方面，研究发现以受体介导基因转移系统介导野生型p53染肝癌细胞株，可使细胞株转基因表达，生长抑制和凋亡。彭秀斌等［7］对38例原发性肝癌患者进行肝动脉灌注rAd-p53联合栓塞化疗术治疗，发现p53基因联合栓塞化疗术治疗，在中晚期肝癌中是一种安全可行的治疗手段。戴楠等［8］研究提示，“今又生”能在肿瘤细胞中导入p53基因，野生型p53蛋白得到表达，可诱导肿瘤细胞凋亡，使坏死的肿瘤细胞释放的p53蛋白进入血液，从而改善患者的生存质量。2.2p53基因阻断疗法突变型p53基因阻断主要通过反义RNA降低其基因表达并改变其转化来实现[10]。针对p53编码区的反义RNA载体,用脂质体转染法导入p53突变的人肝癌细胞系，发现突变性p53的表达被抑制,细胞增殖速度下降。反义核酸分为三类:核糖酶，人工合成的寡脱氧核苷酸，特异的反义基因连接到特定的表达载体并改变其转化。反义RAN基因治疗尚在研究阶段，很多技术理论需要进一步研究[11]。2.3p53基因与肝癌免疫治疗免疫系统会攻击突变的p53蛋白，其产物可制成肽疫苗，可用于肿瘤预防，在肿瘤治疗方面也有一定意义[12]。肽疫苗可增强机体的抗肿瘤免疫应答，也可直接诱导杀伤肝癌细胞2.4p53基因与其他凋亡蛋白协同作用p53基因或蛋白结合其它凋亡蛋白质或抑癌基因所产生的协同作用,有更加积极的治疗HCC作用[13]。wt-p53与转运蛋白(vp22)相融合的逆转录病毒表达载体注射入肝癌荷瘤小鼠,发现p53-vp22蛋白的转录活性比单独p53高多,有更强的抗癌活性。把p33ING1b和p53协同注入HepG2细胞比p33InG1b或p53单独作用能更强地促进肝癌细胞凋亡,使更多的细胞停在G1/G0期,还能更多的表达p21WAF1/CIPI基因。HBxAg能结合Wt-p53蛋白,导致p53失活。参考文献1李俊祥等,原发性肝癌研究[J].中国癌症杂志,2010.14(5):103–110.2张长明,左书耀,张英.胶体32p与p53基因治疗肺癌胸腔积液疗效的观察[J]．中华肿瘤防治杂志,2012,19（20）:1563-1565．3谭军英,张洪海,郭洪亮等.原发性肝癌组织p53和ASPP2基因突变检测及临床意义[J]．中华肿瘤防治杂志，2010,17（7）:513-516.4官成浓,廖湘晖,罗海清等.肝细胞癌组织中Numb、p53蛋白的表达及其意义[J].临床肿瘤学杂志,2010,15（11）：974-976.5白涛,齐鲁楠,黎乐群.乙肝病毒／黄曲霉毒素双暴露人原发性肝细胞癌中p53、p21的表达及意义[J].中国癌症防治杂志，2010,2（4）：254-257.6闫怀军,张喜芹.肝癌基因治疗给药途径的选择［J］.河北医学,2007,13(6):754-756．7彭秀斌,许卫国,李鹤平等.p53基因联合栓塞化疗治疗原发性肝癌22例［J］.广东医学杂志,2009,9(12):1826-1828．8曹晓静,戴楠,杨志祥等.重组人p53腺病毒治疗原发性肝癌的血清p53蛋白检测及临床意义［J］.肿瘤预防与治疗,2009,(12):5-8.9李三峰,丁伟.HSP70与p53蛋白在肝细胞癌组织中的表达及相关性研究［J］.肿瘤基础与临床,2009,22(6):468-471.10侯莉娜.重组人P53腺病毒注射液联合介入治疗肝癌的临床观察[J].实用医技杂志,2012,19（1）：45-46.11蒋明,马华兵,杨瑞梅等.重组人P53腺病毒注射液联合介入治疗肝癌18例分析[J].中国医疗前沿,2012,7（10）：39.12陈世唏,徐卫东,尹国文等.p53基因治疗晚期肝癌的临床观察及生物学监测[J].中华医学杂志,2012,90（31）：2182-2186.13郭青,栾翠美,李岩等.TACE联合p53基因瘤内注射治疗原发性肝癌的疗效观察[J].中国中西医结合影像学杂志,2013,11（2）：180-182.