β肾上腺素能受体阻滞剂的基础与临床

第一章β肾上腺素能受体阻滞剂的基础与临床β肾上腺素能受体阻滞剂（β阻滞剂）是20世纪70年代具有里程碑意义的心血管药物，它直接针对心血管受体发挥药理学效应，阻滞心血管病的病理生理重要靶点，开创了心血管病药物靶向治疗的新时代。第一节β肾上腺素能受体阻滞剂的分类、药理学和药物代谢动力学[1]一、β阻滞剂的分类β阻滞剂为一组不同种类的化合物，其基本药理作用为阻断儿茶酚胺对β肾上腺素受体的兴奋作用。β受体至少分为三种亚型，即β1、β2、β3受体。其中β1受体主要存在于心脏、肾脏，而β2受体主要存在于血管平滑肌、肺支气管、肝脏内，心肌内也存在大量β2受体。β阻滞剂按对受体的选择性可分为3种类型：①β1,β2、②β1、③α+β。不同的β阻滞剂对β1或β2受体的阻滞具有相对选择性，此外，某些化合物具有内在拟交感活性，某些具有膜稳定作用，这种药理学特性上的差别决定了β阻滞剂的分类和其治疗特性（表1-1-1）。表1-1-1类别药名心脏选择性内在拟交感活性膜稳定性β阻滞强度非选择性β1,β2普萘洛尔Propranolol--++1吲哚洛尔Pindolol-+++-（±）6纳多洛尔Nadolol---2-9索他洛尔Sotalo---0.3选择性β1醋丁洛尔Acebutolol+++0.3美托洛尔Metoprolol+--（±）1比索洛尔Bisoprolol++--（±）40α+β阻滞拉贝洛尔Labetalol--+0.5卡维地洛Carvedilol---4㈠Ⅰ类：阻滞β1和β2受体也称为非选择性β阻滞剂。包括第一代的普奈洛尔（心得安）和噻吗洛尔，以及第三代的卡维洛尔（卡维地洛）、布新洛尔和拉贝洛尔（柳氨卞心安）。㈡Ⅱ类：选择性阻滞β1受体第二代β阻滞剂均为选择性，可用于慢性阻塞性肺部疾患（COPD）、周围血管疾患、依赖于胰岛素的糖尿病患者等。但是其对β受体阻滞的选择毕竟是相对的，大剂量的选择性β1阻滞剂仍可阻滞β2受体。支气管哮喘是所有β阻滞剂的禁忌症，但只要没有支气管痉挛的因素参与，COPD患者可以使用β阻滞剂治疗。最近一项研究表明，无论有无COPD，β阻滞剂治疗均可降低心肌梗死患者的死亡率。多数吸烟者可获益于β阻滞剂治疗。为了减少小气管痉挛的危险，应使用高选择性β1阻滞剂。㈢Ⅲ类：阻滞α、β受体主要为第三代的卡维洛尔（卡维地洛）和拉贝洛尔。对轻、中度高血压、心绞痛有明显疗效；对高血压伴肾功能不全、胰岛素抵抗患者较安全。与普萘洛尔比较有用量较小、疗效更好、不良反应少的优点，与同类药拉贝洛尔比较有用量少、长效的优点。目前临床上应用的主要是选择性β1阻滞剂和非选择性β/α阻滞剂。比索洛尔（康忻）对β1受体的选择性约为对β2受体选择性的120倍，美托洛尔约为75倍。卡维地洛对β1受体的选择性约为对β2受体选择性的7倍，而约为对α1受体选择性的2～3倍，其具有中度血管扩张作用。二、β阻滞剂的药理学㈠β受体阻滞效应β受体阻滞效应取决于对受体的选择性，不同阻滞剂由于对肾上腺素受体亚型作用的差异，所产生的生理学效应各异。阻滞β受体后，可以通过减慢心率、降低血压、改善心肌衰竭和功能、增加冠脉血流等效应产生心血管保护作用。心脏主要分布β1受体，支气管主要分布β2受体。实际上同一器官可同时存在受体的不同亚型。如心房以β1受体为主，但同时含1/4的β2受体，人的肺组织中β1:β2受体为30:70，这种比例在不同器官或组织中不尽相同。胰岛β细胞上的β受体属于β2亚型，它受激动时增加胰岛素分泌，非选择性β阻滞剂会延缓低血糖的恢复，而选择性β1阻滞剂较少有此种作用。因此，糖尿病患者需要使用选择性β1阻滞剂。㈡水溶性或脂溶性大多数β阻滞剂为脂溶性，常用的只有阿替洛尔、纳多洛尔为水溶性。目前临床大规模的试验结果显示，对于慢性心力衰竭治疗宜选用比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛等亲脂性β阻滞剂，因它们易通过血脑屏障，抑制交感神经传出冲动，可大大减少心力衰竭患者的猝死率。而亲水性的阿替洛尔则无此作用。对于慢性心力衰竭的治疗，选择性β1阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和兼有β1、β2及α1阻滞剂作用的卡维地洛对慢性心力衰竭死亡率的降低及逆转衰竭心室的重塑作用均相似，但在改善左室功能(LVEF)方面卡维地洛优于美托洛尔。㈢内在拟交感活性某些具有内在拟交感活性（ISA）的β阻滞剂，即β受体部分激动剂，可产生弱的激动作用，人体心脏对这些内在拟交感作用的效应较弱，由于激动的作用较弱，往往被其阻断作用所掩盖。具有ISA的β阻滞剂包括醋丁洛尔、吲哚洛尔和卡特洛尔，其中以吲哚洛尔的ISA最强，醋丁洛尔最弱。具有ISA的β阻滞剂可以引起心率加快和心排出量增加，以及血管扩张从而使血压下降。其扩血管作用适用于老年患者、已有周围性血管疾患和慢性阻塞性肺部疾病患者，但因减慢心率不明显，甚至增加心率，故不适用于冠心病患者。临床研究显示，具有ISA的β阻滞剂可增加CHF患者（特别是心功能Ⅳ级者）猝死率。（四）膜稳定作用目前认为，β阻滞剂通过膜稳定作用产生对心脏抑制和抗心律失常作用。低浓度普萘洛尔（100ng/ml）对犬离体普肯野氏纤维可产生直接的膜稳定作用。另一研究发现低浓度普萘洛尔在阻滞β受体的同时，A-H和R-H间期明显延长，普萘洛尔浓度从100ng/ml增加到500ng/ml时，心内膜单向动作电位时程和QTc间期进行性缩短。高浓度时，心室有效不应期与动作电位时程的比例明显增加。这种膜稳定作用与抗心律失常的关系有待进一步肯定。β阻滞剂与其他类型抗心律失常药物相比，无促心律失常的现象，能降低猝死和总死亡率。因此，2004年ESC提出，β阻滞剂应当成为快速心律失常治疗的基础用药。（五）抗细胞凋亡作用Communal等研究发现，阻断β1受体可以抑制细胞凋亡，但是阻断β2受体却加重细胞凋亡。但是即使已衰竭的心脏，占主导地位的仍是β1受体，因此β阻滞剂选择或非选择阻断作用的整体结果还是减缓细胞凋亡的发展过程。三、β阻滞剂的药物代谢动力学β阻滞剂可根据它们的油水分配系数大小分为三大组：亲脂性、亲水性和水脂双溶性，亲脂性、亲水性β阻滞剂的药代动力学不同[2]。有关β阻滞剂的药物代谢动力学的部分特点见表1-1-2[1]。表1-1-2药物名称生物利用度(％)达峰时间(h)血浆峰浓度(μg/ml)血浆半衰期(h)血浆蛋白结合率（%）排泄途径(％)普萘洛尔Propranolol301～1.5-2～393尿液80～90粪便10吲哚洛尔Pindolol901.5～20.0583.540～60尿液50粪便50纳多洛尔Nadolol20～303～4-14～2430尿液75粪便15索他洛尔Sotalo90～1002.5～4-10～20l0尿液80～90粪便10醋丁洛尔Acebutolol50～602～40.2～0.56～923～29尿液90美托洛尔Metoprolol40～501.50.4893～412尿液95粪便5比索洛尔Bisoprolol881.5～30.036～0.0810～1230尿液50粪便50拉贝洛尔Labetalol401～20.74～550尿液60粪便12～28卡维地洛Carvedilol301～2-α1～2β7～1498尿液16粪便84布库洛尔Bucumolol900.5～2-2.4～2.650-倍他洛尔Betaxolol80～892～40.04714～2250尿液90阿罗洛尔Arotinolol70～8520.11710～1291.2尿液13粪便871．亲脂性β阻滞剂其中普奈洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛具有高亲脂性；美托洛尔为中度亲脂性。很易从胃肠道吸收，吸收率90%，胃肠道吸收后必须经过肝脏，在药物到达体循环前极大部分被肝脏代谢，称为“首关效应”。所以在体循环中所能获得的量只有30%～50%。由于药物“首关效应”羟化代谢速率不同，造成同一剂量在不同个体的血药浓度高峰水平的差异很大，可达20倍。亲脂性β阻滞剂分布到体内各脏器，容易通过血脑屏障，可发生与其相关的中枢神经系统不良反应，如多梦、幻觉、失眠、疲乏、眩晕以及抑郁等症状。这些药物口服吸收后经门静脉入肝脏，几乎全部被肝脏所代谢而清除，当肝功能受损时易产生药物浓度蓄积中毒。2．亲水性β阻滞剂如阿替洛尔和纳多洛尔。阿替洛尔、索他洛尔具有高亲水性。醋丁洛尔和吲哚洛尔等为中度亲水性。亲水性β阻滞剂胃肠道的吸收率低，尽管“首关效应”低，但生物利用度也仅为30%～50%。同一剂量在不同个体的血药浓度高峰水平是相对恒定，个体间差异只有3～4倍。亲水性药物不易通过细胞膜，不易通过血脑屏障。静脉注射阿替洛尔后48小时，85%～100%以原药形式从尿中排出，仅少量被肝脏代谢成羟基代谢物和葡萄糖醛酸苷。当肾功能不全时，药物血浆半衰期延长，易产生药物浓度蓄积中毒。3．水脂双溶性β阻滞剂比索洛尔则兼备了亲脂性和亲水性药物的优点。胃肠道吸收率90%，肝脏“首关效应”低（10%），生物利用度为80%～90%。药物血浆半衰期长，经过肝肾双重途径排泄，其代谢清除场所肝肾各占50%。而且比索洛尔在肝脏代谢不受肝药酶抑制剂和诱导剂的影响，药物相互作用影响小，药物在体内能被稳定清除，血药浓度稳定。既可以保持中枢神经系统的药理作用，又减少了中枢神经系统的副作用[3]。见表1-1-3。表1-1-3表1-1-3β阻滞剂的性质亲脂性亲水性水脂双溶性代表药物普奈洛尔阿替洛尔比索洛尔拉贝洛尔索他洛尔阿罗洛尔卡维地洛醋丁洛尔美托洛尔吲哚洛尔口服吸收率90%低90%首过效应高低低（10%）生物利用度30%～50%50%～30%80%～90%代谢途径肝脏肾脏肝、肾半衰期1～5小时6～24小时10小时个体差异可达20倍3～4倍小血脑屏障易透过不易透过可透过华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科廖玉华参考文献1.陈维洲.β肾上腺素能受体阻断药.见:陈修等主编.心血管药理学.北京:人民卫生出版社,2003,271～2862.CruickshankJM.Theclinicalimportanceofcardioselectivityandlipophilicityinbetablockers.AmHeartJ，1980，100(2):160-1783.孙定人，张石革，梁之江主编.国家临床新药集.北京：中国医药科技出版社，2001.196